多西他赛及其制剂的研究进展.docVIP

精品论文 参考文献 多西他赛及其制剂的研究进展 石 莉 杨红玉 杨祝仁 邓波（通讯作者） 沙延淳 李 乐 　　（辽宁省药物研究院 辽宁沈阳 110015） 　　【摘要】 多西他赛为一种紫杉烷类抗肿瘤药物，近年来在临床上应用取得了较大的进展，广泛用于乳腺癌、肺癌、前列腺癌等多种肿瘤的治疗。但由于多西他赛水溶性差，传统的多西他赛制剂存在毒性大等问题，限制了临床应用。目前各种多西他赛纳米制剂如乳剂、脂质体、纳米粒、胶束等新型给药系统的研究成为近年来药剂学领域的研究热点。本文就近年来多西他赛制剂的研究情况进行综述。 　　【关键词】 多西他赛 抗肿瘤 乳剂 脂质体 纳米粒 胶束 　　【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）33-0085-02 　　多西他赛（Docetaxel，又名多西紫杉醇，商品名Taxotere?）是由浆果紫杉的针叶中提取的前体物，再经半合成所得的一种紫杉烷类抗肿瘤药物，被称为紫杉醇的第2代产品，其抗癌活性比紫杉醇稍高，对于紫杉醇耐药的细胞，其活性至少要比紫杉醇高5倍[1]。其作用机制是通过与构成细胞骨架主要成分的beta;微管蛋白N 末端的31个氨基酸残基及中段的217～231 氨基酸残基结合，增加微管微丝间的相互作用，显著稳定微管蛋白构象，致使细胞不能通过有丝分裂检查点，停止在有丝分裂G2/M 期结合点，形成稳定的非功能性微管束，达到破坏肿瘤细胞的有丝分裂和增殖。它是现有药物中治疗转移性乳腺癌（MBC）和非小细胞肺癌（NSCLC）最有效的单剂化疗药物[2]。另有研究发现，多西他赛还能调节体内免疫功能，作用于巨噬细胞的肿瘤坏死因子（TNF）受体，促使TNF-alpha;1、白介素-1（1L-1）、1L-2、1L-6、alpha;干扰素（INF-alpha;）以及INF-beta;的释放，从而对肿瘤细胞产生抑制和杀伤作用。 　　鉴于多西他赛治疗肿瘤确切的疗效和广阔的市场前景，本文着重就近年来多西他赛的制剂研究情况进行综述。 　　1. 多西他赛上市剂型 　　目前多西他赛上市剂型仅为注射液，为黄色或棕黄色粘稠液体，规格有20mg，80mg。每瓶20mg注射液为将无水多西他赛20mg溶于Tween 80 0.5ml中制成（国内的产品规格是每ml含20mg多西他赛）；每瓶80mg注射液为将无水多西他赛80mg溶于Tween 80 2ml中制成。溶剂为13% w/w的注射用乙醇水溶液。现有的注射液尚存在不能随取随用的问题，从冰箱取出后，需要在室温下放置5 min，加入溶剂振摇混合15秒后，还需要放置5 min消除产生的泡沫，稀释后的注射液应在4 h 内使用。其推荐给药方案为每3周1次，1小时静脉输注75 mg/m2。 　　该制剂存在的主要问题为：（1）溶剂的毒性和致敏性。（2）稀释后的不稳定性[3]。 　　2. 乳剂（Emulsion） 　　将多西他赛制成乳剂，可以克服普通注射剂中吐温80所产生的不良反应，增加药物的溶解度，提高药物稳定性并减少药物静脉注射后的刺激性与毒性，具有缓释和靶向的作用。 Gao等[4]以大豆油和三酰甘油为油相，泊洛沙姆188和大豆磷脂为表面活性剂制备可注射的多西他赛微乳。结果表明获得的微乳稳定性好，药物浓度高可达1g?L－1，且载药量增加不影响粒径，Zeta电位和药物的包封率；动物实验表明，制得的多西他赛微乳制剂可显著提高鼠的血浆药物浓度。 　　3. 脂质体（Liposome） 　　多西他赛用脂质体包裹后，可增加药物的溶解度，降低药物毒性，具有被动靶向性、缓释性；长循环脂质体可避免单核巨噬细胞吞噬，延长体内循环时间，提高药物稳定性。然而由于脂质体存在稳定性较差，药物泄露，生产工艺重复性差等问题，存在其局限性。Immordino 等采用薄膜分散法分别制备了多西他赛普通脂质体和长循环脂质体，在大鼠药动学实验中，长循环脂质体的消除半衰期约是普通脂质体的2.6倍，是普通注射液的12.7倍。 　　4. 纳米粒（Nanoparticles） 　　纳米粒目前多采用生物可降解材料作为载体，如：聚乳酸（PLA ）、聚乳酸- 乙交酯（PLGA）、卵磷脂、两亲环糊精、壳聚糖、白蛋白等。Feng等以d-alpha;-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）为乳化剂，采用改良溶剂蒸发法制备了4 种可口服的多西紫杉醇纳米粒，粒径为201～333 nm，包封率为60.2％～83.4％（W/W）。Dhanikula等采用相转化法制备了含中链甘油三酯、磷脂和PEG 硬脂酸酯15的多西他赛脂质纳米粒，平均粒径为95nm。卢懿等制备了多西紫杉醇人血清白蛋白纳米粒