纳米药物 1、绪论.doc

绪 论 1.1纳米药物的概念 纳米药物是指运用纳米技术、特别是纳米化制备技术研究开发的一类新的药物制剂。作为纳米科技中最接近产业化、最具发展前景的方面之一，纳米药物特别是纳米抗肿瘤药物、纳米多肽蛋白质药物，以及非病毒载体基因药物的纳米制剂的研究和开发，已成为当前国际医药学界的前沿和热点[1]。 作为纳米科技与现代制剂技术交叉、融合产生的纳米制剂技术，其核心是药物的纳米化技术，包括药物的直接纳米化和纳米载药系统。前者通过纳米沉淀技术或超细粉碎技术（如采用机械球磨技术的NanoCrystalsTM和采用高压匀质技术的DissCubes?和Nanopure?），直接制备药物纳米颗粒。后者通过高分子纳米球（nanospheres）/纳米囊（nanocapsules）（统称纳米粒nanoparticles）、固体脂质纳米粒（Solid lipid nanoparticles，SLN）、微乳/亚微乳、纳米脂质体（nanoliposome）、纳米磁球（magnetic nanoparticles）、聚合物胶束（polymeric micelles）、树状大分子（dendrimers），以及无机纳米载体（如纳米硅球、碳纳米管）等载体，药物以溶解、分散、包裹、吸附、偶联等方式成为纳米分散体。药物经纳米化后，其物理化学性质如饱和溶解度、溶出速度、晶型、颗粒表面疏水亲水性，物理响应性（如光、电、磁场响应性、pH敏感性、温度敏感性等），以及生物学特性如特定分子亲合力等发生了改变，从而影响药物的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)，即药物的生物药剂学和药代动力学行为，如生物粘附性、在胃肠道的化学稳定性、口服生物利用度、缓释和控释特性、靶向性、长循环特性、透皮/透粘膜/透血脑屏障（BBB）特性等，最终实现增强药物疗效、降低药物不良反应、提高药物治疗指数、增强制剂顺应性等目的（见图1.1）[2~4]。 应该指出的是，药物的活性成份经纳米化后，仍以片剂、胶囊、颗粒剂、小针剂、冻干粉针剂、输液、凝胶剂、贴剂、滴眼剂等常规制剂形式出现。 图1.1 纳米药物生物效应的基础 顾名思义，纳米药物制剂中活性成份或其载体粒子的尺寸是纳米药物的首要特征，也是纳米药物所呈现纳米效应的重要基础。在材料学领域，一般将纳米材料的尺寸界定为0.1－100 nm，因为在此范围内，纳米粒子由于量子尺寸效应、小尺寸效应、表面效应、以及宏观量子隧道效应等，呈现出与宏观块体材料不同的奇异的物理化学性质。但目前关于纳米药物的尺寸范围存在不同看法。在2000年版《中国药典》中曾规定纳米球、纳米囊的粒径范围为10－1000 nm，而在2005年版《中国药典》中纳米球、纳米囊的尺寸范围修订为10－100 nm，纳米脂质体（小单室脂质体）的粒度范围为20－80 nm[5,6]。但是国内外药剂学界许多研究人员仍倾向于将纳米药物界定在1000 nm以内[7]。例如人民卫生出版社《药剂学》（第五版）中即是如此，这还可以从Nature Reviews Drug Discovery、 Advanced Drug Delivery Reviews 等著名学术期刊上所发表文章对纳米药物的描述得到印证。德国著名药剂学家R.H. Müller在其编著的《Pharmazeutische Technologie: Modern Arzneiformen》中，也明确提出：高分子纳米粒的尺寸范围在几个纳米到1000 nm之间，固体脂质纳米粒的粒径为50－1000 nm，纳米悬浮液颗粒平均粒径在100－1000 nm范围[8]。大量研究表明，当药物颗粒的粒径在10－1000 nm之间时，纳米药物在理化性质、药代动力学（PK）和药效动力学（PD）的特征方面已呈现出与常规制剂明显的差异，这些构成了纳米药物特殊生物效应的物质基础。因此，本书所论述的纳米药物或纳米载药系统的粒径范围也界定为10－1000 nm。 1.2纳米药物的分类 1.2.1按纳米化方法和纳米载药系统分类 药物纳米化方法可分为直接纳米化和纳米载药系统二大类。直接法即通过纳米沉淀法或机械粉碎法得到1000 nm以下的药物纳米颗粒混悬液。纳米载药系统包括纳米球/纳米囊、固体脂质纳米粒、微乳/亚微乳、纳米脂质体、纳米磁球、聚合物胶束、树状大分子及无机纳米载体（如纳米硅球、碳纳米管）等。用于靶向给药纳米磁球通常是将纳米级磁颗粒分散在高分子纳米粒、脂质体、聚合物胶束等载体中制备而得。本书的姊妹篇《纳米医药》（清华大学出版社，2004年）按该分类体系详细阐述了各类纳米载药系统的制备原理和药学特征[9]。 1. 纳米混悬液(Nanosuspension) 纳米混悬液是一种通过表面活性稳定的、纳米级药物颗粒组成的分散体系。主要用于提高难溶性药物的饱和溶解度和溶出速度，提高生物利用度，减