NMDA受体对学习记忆的双向调节作用机制研究进展.docVIP

精品论文 参考文献 NMDA受体对学习记忆的双向调节作用机制研究进展 史长华 路国兵 李玉红（河北承德医学院病理学教研室 067000） 【摘 要】 N-甲基-D-天门冬氨酸受体（N-Methyl-D-Aspartate Receptor, NMDAR）是配体和电压双重依赖的离子通道，在中枢神经系统的突触传递和突触可塑性调节中起着重要的作用。该受体参与学习记忆的形成和维持，是学习记忆的关键物质。本文详细综述了NMDA受体对学习记忆的双向调节作用，并对NMDA受体在学习记忆中的具体作用机制以及以此为依据的临床防护研究作了展望。 【关键词】 NMDA受体；学习记忆；阿尔茨海默病；缺血缺氧性脑损伤；运动 N-甲基-D-天门冬氨酸受体（N-Methyl-D-Aspar tate Receptor, NMDAR）是兴奋性氨基酸（excitotary amino acids, EAAs）的特异性受体，它能选择激活一种类型的Glu受体离子通道，因此把这种通道命名为NMDA受体。Glu是哺乳动物脑内含量最高的一种氨基酸，并作为主要的中枢兴奋性氨基酸递质介导一系列高级神经活动，通过离子型和代谢型细胞膜受体发挥作用。离子型受体是直接的离子通道，分为3个主要类型(分别以其激动剂命名)：alpha;-氨基-3-羧基-5-甲基-4-异恶唑受体(alpha;ndash;amino-3- hydroxy -5-methyl -4-isoxazolepropionic acid AMP AR)、海人藻酸受体（kainate receptor, KAR）和NMDA受体。其中NMDA受体介导缓慢兴奋效应，具有较高的Ca2+渗透性，Ca2+的内流可触发不同形式的突触可塑性的分子过程。研究发现NMDA受体与长时程增强(long-term potentiation, LTP)、学习记忆、神经系统生长发育的可塑性、缺血缺氧损伤及老年性痴呆等神经退行性疾病都有密切关系。 1 NMDA受体的生物学特性 NMDA受体是一种异聚体复合物，包括NR1、NR2及NR3三种不同的亚基。 1.1 NR1亚基 NR1是NMDA受体的功能亚基，是使NMDA受体具有其细胞膜受体功能的必须成分，NR1具有NMDA受体复合物的所有特性。NR1 基因在生物体中只有一种，命名为GRIN，它是由 938 个氨基酸残基组成的单链，分子量约为 105 times;103 KD。通过选择性剪接，NR1有8 种剪接变体。在研究乙醇阻滞NMDA受体试验中提示，NR1不同亚型在NMDA受体调节神经元的活性和可塑性中起重要作用[2]。 1.2 NR2亚基 NR2是多基因家族，分别为GRIN2A、GRIN2B、GRIN2C和GRIN2D，它们定位在染色体上的不同部位。NR2 是调节亚基，辅助NMDA受体形成多元化结构，独立存在时并不表达，它总是伴随NR1存在于特定脑区，增强NR1对兴奋性氨基酸的反应[2]。它有四个亚型，分别称为NR2A、NR2B、NR2C和NR2D。NR2亚型的种类及与兴奋性氨基酸结合量的不同决定了NMDA受体生理和药理的特性，包括对Zn2+、H+和多胺的敏感性，通道开放和失活，单通道传导，以及细胞内信号分子的相互作用。NR2受体C端是调节蛋白和副蛋白的结合位点，有助于受体通道结构的形成及功能的调节。多巴胺受体和NMDA受体的蛋白与蛋白之间的相互作用也可以调整NMDA受体的功能。 NR2A和NR2B是成年动物海马结构中NR2的主要亚单位，但两者在缺血性脑损伤中的作用不同：NR2A激活可抑制神经细胞凋亡，而NR2B介导兴奋毒性或缺血所致的神经细胞凋亡[3]。 NR2B亚基对NMDA受体的结构和功能具有十分重要的作用。谷氨酸的结合位点由NR2B亚基组成，NR2B亚基是酪氨酸磷酸化的主要部位，NR2B亚基的酪氨酸磷酸化不仅可刺激NMDA受体通道的活性，而且还可通过NMDA受体SH位点调节细胞内信号转导[4]。 NR2C或NR2D调节亚基与谷氨酸等受体激动剂的亲和力较弱，对MK801和Mg2+的阻断反应较低。NR2D转基因小鼠表现为海马CA1区突触可塑性年龄依赖的缺失，NR2D基因敲除小鼠表现为3H-MK801结合力下降，经NMDA受体的Ca2+摄取减少，对新环境自发运动能力降低，对复杂的迷宫、被动游泳实验等应激敏感性降低[5]。 1.3 NR3亚基 NR3有两个亚型，分别为NR3A和NR3B。NR3A和NMDA受体共表达会修饰通道的性质，NR3 和NR1 形成异聚体，组成阳离子特异性的通道，并且仅仅