司帕沙星的合成工艺研究.docVIP

司帕沙星的合成工艺研究 0fPharmacemics2001.32【9) therewhhrP].WO96/37481,1996一¨一28.(CA 1997,126:89377u) _5]DucouxJP,MenezPL,KuneschN.AneHicientand stereose1ec[1vesynthesisofinsectpheromonesbyway olnickel—catalyzed,OrignardreactionSymhsisof gossyplureandpheromonesoleudiapavoniaand drosophilamelanogaster[J].Tetrahedron,1992,48 (31):6403—6412. [63黄惟德,胨常庆.多肽台成[M].北京:科学出版杜, 1985.47. [7]姜麟忠.催化氢化在有机台成中的应用[M].北京:化 学工业出版社,1987.88. SynthesisofAntmypertensiveDrugValsartan JIAQing—Zhong.MAGui—Lin.,LIWen—Zhi,JIANGShao—Hao t1.DPp.ofPh…{.g,HetMedicadU州n, 2.Dept.ofPha~acoChemistry.Heb~’MedecMUniterstIstajiaxhuang0500171 ABSTRACT:Beganwith.一chlorobenzonitrile,4一methyl2cyanobiphenyl(2)wassynthesized throughGrignardreaction.Thebrominatedproduct(3)reactedwithL—valinebenzylesterP—toluenesul— fonatetogivethesecondaryamine(4)whichafterreactingwithvalerylchloride,wasdehydrogenatedto give6followedbythetetrazoleringformationwithNaN3/ZnCl2togivethetitleproduct. KeyWords:valsartan;angiotensinⅡreceptorantagonists;synthesis 文章编号;1001—8255(2001)090387一O3 司帕沙星的合成工艺研究 戚建军,李树有,刘明亮,孙兰英,郭惠元 (1.中国医学科学院,中国协和医科大学医药生物技术研究所,北京100050 2.山西大同天丰药巫有限责任公司,山西大同037005) 摘要:由2+3,4,5-四氟苯甲酸为原料.经硝化,酰氯化,与丙二酸二乙酯蝽台,再部分水解并脱羧+然后与原甲酸三 乙酯蝽台,环丙胺置换,环台,硝基还原,水解后与顺式2,6二甲基哌嗪蝽舍得到司帕抄星,总收率约28 关键词:氟喹诺酮;司帕抄星;台成 中图分类号:R978.19文献标识码:A 司帕沙星(sparfloxacin,1),化学名为5一氨基一 1一环丙基一7一(顺式一3,5-二甲基1哌嗪基)-6,8-二氟 一 l,4一二氢一4一氧代一3一喹啉羧酸,是新一代广谱,高 效,长效的氟喹诺酮类合成抗菌药,在国内外已广泛 应用于治疗由多种细菌引起的各系统感染]. 我们对其合成路线进行了归纳总结口],按起始 原料的不同可分为两类:(1)以2,3,4,5一四氟苯甲 酸(2)为起始原料,经硝化等9步制得],总收率 收穗13期:2000-09—25 作者筒介:戚建军(1964),男,耐研究员.从事药物合成研究 T*I:010E—mail{jianjunq~@263.ne【 17.6;(2)以五氟苯甲酸为起始原料,经酰氯化等 10步制得n].为适应工业化生产,我们对方法(1)进 行了工艺改进,收率提高(28.2),成本降低,且l 的质量亦更稳定. 在制备3时,文献口报道直接在浓硫酸和浓硝 酸中反应,但收率仅35,如在混酸中加人1,2一二 氯乙烷作溶剂,收率达600].但据我们的实验结 果,后法虽可大幅度提高收率,但由于反应难以进行 完全,残留的原料严重影响终产物的质量.前法收率 低的原因,除不可避免的脱羧分解外],另一个原因 是部分产物残留在混酸母液中,故可适当降低反应 温度,以尽量减少脱羧分解的可能性,同时在反应完 成后,先滤出部分固体产物,再用l,2一二氯乙烷萃 :OO”; 2 ChineseJournalofPha~aceuticals20Oll【9 . — EtOMgCH — (COaEt~F “5;枇NO20OF2F CS(COOqS~HgH20 . NC50O n, NO2oo 厶厶 ;L,~vv妒;冷s