扑热息痛合成工艺的研究.doc

第 14 卷 第 2 期 1997 年 6 月 广东工业大学学报 Journal of Guangdo ng U niversity of Technology Vol . 14 No . 2 J une 1997 Ξ 扑热息痛合成工艺的研究 关燕琼 杨辉荣 陈文庆 李峰 廖志云 (广东工业大学化学工程系 ,广州 ,510090) 摘要 讨论了扑热息痛的合成工艺. 研究了原料比 、温度和 p H 对苯酚亚硝基化的影响 ,用正交试 验法优化了对氨基酚的合成工艺条件. 产物经熔点测定和红外光谱验证. 关键词 扑热息痛 ;正交试验法 ;对氨基酚 ;亚硝基化 中图资料法分类号 O621 . 36 ;O623 . 624 对乙酰氨基酚 (俗名扑热息痛) 由于其毒性副作用低 ,目前在解热镇痛药类方面应用较多 , 用量也较大1 ,2 ,因此对其工艺的研究也特别重要. 在制药工业中 ,以苯酚为原料 , 通过亚硝 化 、还原 、乙酰化合成扑热息痛的工艺路线虽然比较成熟3 ,但对它的合成最佳工艺条件文献 报导甚少. 本文通过反复实验 ,优选出了它的合成最佳工艺条件 ,并提出了提高产品质量的几 个关键问题. 1 实验部分 1 . 1 主要仪器与试剂 主要仪器 主要试剂 1 . 2 实验原理 O H | 电动搅拌机 ;201 磨口玻璃仪器 ;红外光谱仪 (日本日立公司产 260 —50 型) 苯酚 ;亚硝酸钠 ;硫酸 ;硫化钠 ;乙酸酐 (均为工业纯) . O H | ONa | O H | O H | 还原( Na2S) 亚硝化 40 ℃ 乙酰化 NaNO2 + H2SO4 - 5～0 ℃ 38～48 ℃ 至 p H9 ,中和 ( CH3CO) 2 120～140 ℃ | NO | | | N H N H N HCOCH 2 2 3 1 . 3 实验步聚 1 . 3 . 1 苯酚的亚硝化 —对亚硝基苯酚的制备 在 250 mL 三口烧瓶中加入 15 mL 冰水 ,11g 的苯酚 ,再加入 5 mL 水搅拌 ,然后加入 12 . 4g 亚硝酸钠和 60 mL 水的混合液搅拌反应 ,温度控制到约 - 5 ℃时 ,搅拌下缓慢滴加 40 %H2 SO4 , 控温在 - 4～0 ℃,加酸毕 ,p H 约 1 . 5 ,继续搅拌 90 min 后静置 ,结晶 ,抽滤 ,得黄 —红橙色粉末 或短针状亚硝基酚. 1 . 3 . 2 亚硝基酚的还原 、中和 —对氨基酚的制备 按配比量加入硫化钠和水于三口烧瓶中 , 加热搅拌 , 待硫化钠完全溶解后把温度调至 40 ℃,搅拌下加入亚硝基酚 ( 5 min 内加完) ,温度控制在 38～48 ℃,加料完后继续搅拌 15 min ,  待液体呈棕黑色时 ,加入原体积 4～5 倍水 ,稀释 ,继续搅拌 ,并加入 20 %稀硫酸调 p H8～9 至 稳??不变 ,反应温度 40 ℃至液面起泡时止 ,然后冷却结晶 ,抽滤 ,活性炭脱色后 ,加入 10 % NaO H 中和至 p H7 ,并加入少许 Na2 SO3 ,间断搅拌降温至 25 ℃以下 ,析出结晶 ,抽滤 ,得较纯产 物 ,纯度为 95 %. 1 . 3 . 3 对氨基苯酚的乙酰化 —扑热息痛的制备 在三口烧瓶中按配比加入物料 ( 对氨基苯酚∶乙酸酐 = 1 ∶1 . 3) ,回流搅拌反应 ,温度升至 120～140 ℃,保温 15 min ,冷却结晶 ,抽滤 ,用少许冰水冲洗 ,得类白色晶体 ,为扑热息痛. 产率 A 为 87 % . 2 结果和讨论 2 . 1 苯酚的亚硝化反应中配料比 、温度及 p H 之间的关系 2 . 1 . 1 不同投料比对产率的影响 O H | 不同投料比 B 对产率的影响如图 1 所示 , 从图中可知 , 投料比 B 选取 NaNO2 ∶ 1 . 36∶1 . 0最佳 ,NaNO2 用量太多反而会影响产率. = 图 1 投料比与产率的关系 2 . 1 . 2 不同反应温度对产率的影响 图 2 温度变化与产率的关系 取投料比为苯酚∶NaNO2 = 1∶1 . 36 ,p H 控制在 1 . 5 ±0 . 3 ,作温度与产率的曲线如图 2 . 由图 2 可知 ,反应温度为 - 3 ℃时 ,对亚硝基酚的产率最高 ,因此 ,反应温度取 - 3 ℃最佳. 2 . 1 . 3 p H 值对产率的影响 温度控制在 - 3 ～0 ℃,配料比 ( 苯酚∶NaNO2 = 1∶1 . 367) 作 p H 与产率的曲线如图 3 . 由图 3 可知 ,当 p H 为 1 . 5 时 ,对亚硝基酚的产 率最高 ,因此 ,反应 p H 值应控制在 1 . 5 ±0 . 3 为佳. 2 . 2 亚