巨噬细胞抑制因子-1在消化道肿瘤中的研究进展.docVIP

巨噬细胞抑制因子-1在消化道肿瘤中的研究进展 王莉 李积德 赵君慧（通讯作者） 吴密璐 祁玉娟 骆玉霜 （青海大学医学院 青海西宁 810001) 【摘要】巨噬细胞抑制因子-1(macrophage inhibitory cytokine-1，MIC-1)是人转化生长因子beta;(transforming growth factor-beta;,TGF-beta;)超家族中的一个重要分支成员，在消化道肿瘤中过度表达并与肿瘤的发生、发展及肿瘤侵袭、转移密切相关，并可影响预后。现就MIC-1在肿瘤中的生物学行为及在消化道肿瘤中的研究做一综述。 【关键词】MIC-1 细胞凋亡 侵袭、转移 消化道肿瘤 【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）22-0335-02 巨噬细胞抑制因子-1(MIC-1)是1997年Bauskin等报道人转化生长因子beta;(TGF-beta;)超家族中的一个重要分支成员，在多种上皮来源的肿瘤中存在过度表达，并与肿瘤的发生、发展密切相关[1]。MIC-1可以通过多种信号途径发挥促进和抑制肿瘤的双重作用，而究竟是促进还是抑制取决于肿瘤的病理类型、分期以及肿瘤细胞所处的微环境等。近年来大量研究表明，血清MIC-1水平在多种消化道肿瘤中显著升高，并与部分肿瘤患者的预后和生存期存在关联[2]。本文就MIC-1与消化道肿瘤关系研究进展和在肿瘤诊断中的作用作一综述。 1 MIC-1的结构及功能： MIC-1基因定位于染色体19p13.1，包括2个外显子（309bp和891bp）和1个内含子（1820bp）[3]。MIC-1基因编码其相对分子质量25times;103蛋白，由308个氨基酸多肽组成，该基因分泌以二硫键相连的二聚体成熟蛋白，并释放前肽[1]。 MIC-1能抑制肿瘤坏死因子alpha;(TNF-alpha;)产物，抑制原始造血祖细胞增殖，能诱导软骨形成，能作为神经元营养因子，同时在胎盘功能维持和胚胎发育中有重要作用[4]。MIC-1广泛参与细胞凋亡、增殖和机体炎症反应的信号传递，在抑制肿瘤细胞增长、促凋亡等方面具有重要作用。成熟MIC-1蛋白在血液循环发挥内分泌作用。 2 MIC-1在消化道肿瘤中的机制 2.1 MIC-1抗肿瘤作用 2.1.1 激活P53抗肿瘤途径 Yang et al[5]研究表明，MIC-1是P53诱导产生的最重要分泌性蛋白，无论在体外和体内，MIC-1可以被活化的P53途径诱导和分泌。MIC-1诱导P53磷酸化并且加强P21抑制细胞生长作用，通过膜1型基质金属蛋白酶裂解MIC-1前体，加强MIC-1的作用[6]。 2.1.2 与COX-2表达的相关性 环氧合酶(cyclooxygenase，COX)与肿瘤的发生、发展关系密切, COX-2抑制剂在肿瘤的防治中发挥着重要的作用。非甾体类抗炎药为COX-2抑制剂，不仅抑制COX-2表达，而且可通过上调MIC-1的表达水平来调节影响肿瘤发生、发展的基因表达，从而防治肿瘤[7]。 2.1.3 死亡受体(death receptor pathway，DR)途径 DR途径又称为外源性激活途径，指导凋亡过程。研究表明[8]，强化MIC-1的表达可诱导肿瘤细胞凋亡和DR-4/5的强表达，从而促使肿瘤细胞凋亡增加和细胞活力下降。 2.2 MIC-1促肿瘤机制 在肿瘤发生的较晚期，MIC-1通过免疫抑制、合成细胞外基质、刺激肿瘤血管生成等为肿瘤细胞的生长、浸润及转移提供适宜的微环境，从而促进肿瘤播散，导致肿瘤的发展[2]。 2.2.1 MIC-1与连环蛋白catenindelta;1基因 研究显示[9]，MIC-1引起肿瘤浸润及转移的机制可能为MIC-1抑制了连环蛋白catenindelta;1基因的表达，并可增强蛋白水解酶活性，增加间质胶原的降解，从而降低癌细胞的黏附力，促进癌细胞的分离、迁徙和转移。 2.2.2 MIC-1与V600EB-RaF信号通路 V600EB-RaF是调节MIC-1表达的一个信号通路，V600EB-RaF表达下降时MIC-1的表达下降。当细胞缺乏突变蛋白和V600EB-RaF异位表达时MIC-1分泌增加。MIC-1对于血管形成具有定向作用，因此MIC-1的分