专题六 生物电子等排原理.ppt

专题六、生物电子等排原理 第一节 生物电子等排体概念及发展演化 过程 第二节 经典的生物电子等排体在药物设 计中的应用 第三节 非经典的生物电子等排体在药物 设计中的应用 第一节 生物电子等排体发展演化 过程 生物电子等排的概念 1．电子等排体 在药物结构改造和构效关系的研究中，把原子及电子总数相同，而且电子排列状态也相同的不同分子或原子团 2．生物电子等排体 将凡具有相似的物理性质和化学性质 ，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。 意义： 这些电子等排体常以等价交换形式相互替换，作用相似。 3．生物电子等排原理 利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。 电子等排提出与发展 1919年Langmuir首先提出，电子等排是指具有原子数目相同、电子排列相同、电子数目相同的分子或原子团，它们的性质极为相似。例： N2 CO N2O CO2 原子数 2 2 3 3 电子总数 10 10 16 16 + - - + 电子排列 :N:::N: :C:::O: :N:::N:::O: :O:::C:::O:  1932 年，Erlenmeyer进一步扩大电子等排的概念，把外层电子数相等的原子、离子或分子也视为电子等排体 外层电子数 4 5 6 7 P AS Sb S Se Te PH Cl Br I SH 电子等排提出与发展 1951年Friedman引入生物电子等排体的概念(Bioisosteres),其含义是:符合最广义的电子等排定义,具有相似的物理和化学性质,又能产生相似的生物活性(或拮抗作用)的基团或分子都称为生物电子等排体。 经典电子等排：即符合Erlenmeyer定义。 非经典电子等排：不符合Erlenmeyer定义，但置换后可使化合物的立体排列、电子构型与原化合物具有相似的原子或原子团。如：H与Ｆ，CO－与－SO2。 电子等排提出与发展 1974年Hanch提出广义生物电子等排的定义：在同一标准实验系统中能也引起相等的生化或药理作用的化合物。所谓实验系统是指用酶、膜、鼠或人的试验。 但他没有从化学结构上给以明确的定义，认为药物产生生物活性的差异是由于立体性、电性及疏水性的差异造成的。因此要考虑下列因素①原子或基团的大小；②键角和键的杂化类型；③电子分布；包括极性、诱导效应、偶极距；④水溶性和脂溶性；⑤pKa值；⑥体内代谢转化及氢键形成的能力。 电子等排提出与发展 生物电子等排体的分类 经典的生物电子等排体 非经典的生物电子等排体 ⑴经典生物电子等排体 a．一价原子和基团 如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7个外层电子。 b．二价原子和基团 如O、S、—NH—、—CH2— 等都有6个外层电子。 c．三价原子和基团 如—CH＝、—N＝等都有5个外层电子。 d．四价基团 如 ＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四个外层电子 f.环内相当体 如 -CH＝、 —S— 、 —O— ⑵非经典生物电子等排体 非经典的电子等排体不符合Erlenmeyer 定义，但能产生相似或相拮抗的生理作用。其不必具备相同总数的外层电子，但在分子大小、分子形状、构像、电子分布、脂水分配系数、pKa、化学反应活性、氢键形成能力等方面存在相似性。这些参数不必全部相似，仅在某些重要参数上近似，并能产生相似的生物活性 第二节 经典的生物电子等排体 在药物设计中的应用 一价电子等排体的应用 抗癌药五氟脲嘧啶 抗癌药甲氨蝶呤 二价等排体的应用