第六章心血管系统药物第一节血脂调节药.pptVIP

第六章 心血管系统药物 简介 心血管系统疾病的临床症状主要表现为：高血压、高血脂、动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛、心律失常、心力衰竭等方面。它们不仅是一类严重危害人类健康的常见病和多发病，面且是导致人类死亡的主要病因之一。心血管系统药物主要作用于心脏或血管系统，通过不同的作用机制来调节心脏血液的总输出量，或改变循环系统各部分的血液分配，从而改善和恢复心脏和血管的功能。该类药物是目前临床上各类药物中最庞大的一类，按其临床用途不同，心血管药物通常分为血脂调节药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗高血压药和强心药，利尿药是治疗高血压的基础药物，故也在本章介绍。 第一节 血脂调节药 降血脂药又称抗动脉粥样硬化药。动脉粥样硬化是缺血性心脑血管疾病的病理基础。当机体脂质代谢紊乱、血脂长期升高后，血脂及其分解产物会逐渐沉积于动脉血管内膜，继而内膜纤维组织增生，形成斑块，使血管局部增厚，弹性减小，导致血管堵塞，以致产生动脉粥样硬化和冠心病。 高血脂 高血脂症 血浆中的脂质包括胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯和磷脂等，通常它们与载脂蛋白结合，以水溶性的脂蛋白形式存在。最常见的 脂蛋白有乳糜微粒(CM) 极低密度脂蛋白(VLDL) 中密度脂蛋白(IDL) 低密度脂蛋白(LDI) 高密度脂蛋白(HDI) 高血脂症主要是血浆中VLDL与LDL增多，而血浆中HDL则有利于预防动脉粥样硬化。 临床上将血浆中胆固醇高于230mg／100mL和甘油三酯高于140mg／100mL统称为高血脂症。 血脂调节药通过不同的途径降低致动脉粥样硬化的CM、LDL、VLDL等脂蛋白，或升高抗动脉粥样硬化的HDL，以纠正脂质代谢紊乱。 常用的降血脂药分类 一、苯氧乙酸类 二、羧甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类 三、烟酸类 四、其他类 一、苯氧乙酸类 胆固醇在体内的生物合成是以乙酸为起始原料进行的，从利用乙酸衍生物干扰胆固醇的合成，以达到降低胆固醇的目的出发，通过大量筛选乙酸衍生物，在20世纪60年代，发现了苯氧乙酸类血脂调节药，其中氯贝丁酯是第一个问世的药物，目前有30多种此类药物应用于临床，如降脂铝、双贝特、非诺贝特和苄氯贝特等。 化学名：为2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯，又名安妥明。 性状：本品为无色或微黄色液体，有微弱特殊臭味。易溶于乙醇、丙酮、氯仿、乙醚、石油醚，不溶于水。光照会使颜色加深，故需避光保存。 鉴定：本品具有酯的化学特性，在碱性条件下与羟胺反应生成异羟肟酸钾，再经酸化后，加1％三氯化铁水镕液生成异羟肟酸铁，显紫色，可用于鉴定。 活性：本品具有明显的降低甘油三酯作用，主要降低极密度脂蛋白(VLDI)，还具有降低腺苷环化酶的活性和抑制乙酰辅酶A的作用。 代谢：本品在体内首先由酯酶水解生成对氯苯氧异丁酸，它是一种有活性的代谢物，再与葡萄糖醛酸形成共价化合物，随尿液在72h排出体外，这是其主要代谢形式。 降脂铝是氯贝酸的铝盐，无臭，无胃肠道刺激作用，但其吸收效果不如氯贝丁酯。 双贝特是氯贝酸的丙二醇酯，作用强度和时间都优于氯贝丁酯。 非诺贝特、苄氯贝特能显著地降低血清胆固醇，致使VLDL和ILDL降低，并使HDL浓度增高。是较氯贝丁酯更优的一类降脂药。 吉非贝齐是近年来发现的新的血脂调节药，其结构为非卤代的苯氧戊酸衍生物，既可降低甘油三酯、VLDL、LDI，还可升高HDL。 吉非贝齐 苯氧乙酸类构效关系 这类药物的结构可分为芳基和脂肪酸两部分，现有的构效关系总结如下。 ①分子中羧基或易于水解的烷氧羰基的存在是这类药物具有活性的必要条件。 ②脂肪酸部分的季碳原子不是必需的，只有一个烷基取代基也具有降血脂活性。 ③分子的芳基部分提供了药物的亲脂性，并能与蛋白质链某些部分互补。苯基数目增加，活性有所增强。 二、羧甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类 羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)是体内肝脏中胆固醇生物合成的限速酶，通过竞争性地抑制该酶的作用，可达到有效地降低胆固醇水平的目的。20世纪80年代问世的他汀类药物是降血脂药物研究领域的突破性进展，出于它们能选择性地分布于肝脏，竞争性地抑制HMG-CoA还原酶的活性，限制了内源性胆固醇的生物合成；同时通过降低胆固醇的浓度，以触发肝脏LDL受体表达增加，加快血浆中LDL、IDL和V