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第 十 一 章 天然药物的研究与开发 本章主要内容 一、天然药物的研究开发程序 二、天然药物中生物活性成分 的研究方法 天然药物的研究开发程序 一、天然药物或中药的研发途径 1. 通过文献资料 民间用药的调研 通过药理学的筛选研究 发现具有药效的动植物 将其开发为新药 发现具有药效的矿物及微生物 （一）从天然药物或中药中开发新的主要形式 2. 已知某种成分 已知某类成分 具有药用价值 根据动植物的亲缘关系 寻找含有这种成分的动植物 将其开发为新药 这种形式可以解决贵重药材资源不足的问题，从而寻找替代资源。 如：黄连、黄柏均含有黄连素，具有抗菌消炎作用，临床疗效良好，但因黄连、黄柏资源有限，故限制黄连素的使用。 根据亲缘关系发现三颗针中也含有黄连素，进而将三颗针开发成一个新药。 又如：人参 人参茎叶 4. 有效部位 有效成分 在基本搞清基础上 将有效部位开发为新药 如：地奥心血康、银杏叶制剂等。 特点：药品的均一性较易控制，临床疗效稳 定、质量易于得到保证等。 5. 通过天然药物的研究 中药中有效成分的研究 生物活性成分的研究 发现有药用价值的单体 开发为新药 如：青蒿素 青蒿素甲醚 （二）从天然药物或中药中开发的三阶段 1、临床前研究 ① 选定研究对象； ② 收集原材料 ③ 筛选活性 ④ 分离追踪活性成分、确认结构 ⑤ 动物试验 急性毒性试验 长期毒性试验 特殊毒性试验 （致畸、致癌、致突变） 药代动力学试验 处方及工艺研究 临床及生产用药品质量研究 原料及制剂稳定性研究 生物利用度或溶出度试验 ⑥ 制剂工业化研究 资源调查研究 栽培研究 组织培养 人工合成 ⑦ 原料保障 供应研究  2、临床试验研究 ① Ⅰ期临床试验 ② Ⅱ期临床试验 ③ 申请新药证书及生产批文号 3、试生产阶段 ★ Ⅲ期临床试验（安全性考察） 4、正式生产 选择确定作为开发对象的目标化合物 工业化探讨（大量制备） 临床试验用样品 上市销售（GSP) 现代创新药物研究开发的大致过程 合成 情报 提取、结 构测定 活性筛选 药理 生化 特殊毒性 毒 性 药效药理 一般药理 药物动态 吸收排泄 代谢 作用机理 急性毒性 亚急性毒性 慢性毒性 致畸 致癌 致瘾 生殖毒性 理化学性质、 制定质量标准 稳定性 配伍变化 试验方法 试验规格 工业制备方法探讨 合成 提取精制 发酵 制剂化探讨 III期：毒性、药效（多数病人， 多点观察） II期：毒性、药效（少数病人） I期：毒性（健康人群） 申请临床试验(GCP） 申请生产许可(GMP) 创新药物源 头研究阶段 (GLP) 杂志公开发表 接受公众检验 申请专利 二、天然药物中生物活性成分的研究方法 从天然药物或中药中开发创新药物的关键是能否从天然药物或中药中分离得到有药用价值的活性化合物。 中药有千年用药历史,对某些疾病有独特疗效,临床基础雄厚,其中化学成分和和种类多，结构新颖，是创新药物及其先导化合物的重要来源。 1.确定测试模型或指标，进行体内或体外试验。 2.按化学成分的性质将其粗分为不同部分，确定 活性部位。 (一)天然药物或中药中原生生物活性成分的研究 3.采用色谱或其他方法对活性部位分离得 到活性成分。 4.根据理化性质或波普数据确定单体化合 物的结构。 5.对有药用价值的化合物进行结构修饰或 构效关系的研究，进而将其开发成新药。 (二)天然药物或中药中前体活性成分的研究 动植物中的化学成分本身无生物活性，但经体内代谢后的产物具有很强的生物活性，称为前体活性成分。 对这类成分的研究常采用体内代谢的方法进行。 （三）血清药化学和血清药理学 天然药物中尽管含有很多化学成分，通常只有吸收入血液中才能发挥药效。吸收入血的成分属于少数，如果只研究吸收到血液中的成分（血清药化学）及药理作用（血清药理学）可大大降低成本。 但此法可靠性相对较差，此法不太常用。 （四）生物活性成分研究应注意的问题 1．关键在于选择、建立先进的生物活性测试方法 天然活性化合物的追踪分离能否取得成功，关键在于有无好的生物活性测试体系。试验模型可以有整体动物、器官、组织、细胞、酶或受体以及体内生物活性物质等。 采用整体动物进行的试验与人比较相近，但是实验费时费钱，现象复杂，加以动物个体差异及病理模型难于建立等因素，给分离过