药物化学02 镇静催眠药.pptVIP

酸性解离常数对药物作用的影响 名称 pKa 未解离 百分率 作用 巴比妥酸 4.12 0.052 无效 5-苯基巴比妥酸 3.75 0.022 无效 苯巴比妥 7.29 43.70 长效 异戊巴比妥 7.9 75.97 中效 戊巴比妥 8.0 79.92 短效 海索比妥 8.40 90.91 超短效 1,3-二乙基-5-乙基-5-苯基巴比妥酸 － 100 无效 1、C5位上的取代：两个H必须同时被取代 2、C5位取代基的碳原子总数在4-9个 3、C2以硫代氧，脂溶性增加，硫喷妥钠是临床常用的静脉注射麻醉药，起效快，作用时间短 4、1位N原子上如引入甲基，使酸度下降，脂溶性增大，起效快 5、5位取代基的代谢效应 脂水分配系数对药物作用的影响 lgP值～2.0的药物，易于透过血脑屏障。 副作用 耐药性 成瘾性 中毒 国家特殊管理的二类精神药品 停药反跳 成瘾性 肝酶诱导活性，耐药性 过量引起中毒，甚至死亡 长效的镇静催眠药 抗惊厥 抗癫痫 母核： (1H,3H,5H)嘧啶 取代基： 5-乙基-5-苯基-2,4,6-三酮 5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮 ※苯巴比妥 白色结晶，无臭，味微苦； 难溶于水，能溶于乙醚和乙醇，微溶氯仿； 苯巴比妥酸性 可以做成钠盐， 10%钠盐水溶液的PH=9.5 苯巴比妥理化性质 本品水溶液在适当碱性下，滴加硝酸银试液，即产生 白色沉淀，振摇，沉淀即溶解，继续加硝酸银试液， 沉淀不再溶解。 与铜吡啶试液作用显紫色。 与重金属的反应 苯巴比妥的显色特性 苯巴比妥 + 铜吡啶试液 吡啶 紫色或紫色沉淀 苯巴比妥的合成（苯乙酰胺） 其他典型药物 异戊巴比妥： 5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）-嘧啶三酮 司可巴比妥： 5-烯丙基-5-（1-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）-嘧啶三酮 发现 1,4-苯二氮卓类药物的发现 2.苯二氮卓类 七环的拼合产物——氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物，副作用小，其发现纯属偶然。 目标产物 实验产物 氯氮卓 1). 苯二氮卓类药物的发展 1960’年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。 具有由一个苯环和一个七元亚胺-内酰胺环拼合而成的苯二氮卓母核。 经构效关系研究，得到地西泮，及一系列同型药物。 氯氮卓 地西泮 发展 苯二氮卓类近40年发展起来的一类有较好抗焦虑和镇静催眠作用。由于它们的毒副作用小，安全范围大，目前巳取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物。 R1 R2 R3 R4 X Names CH3 H H Cl O 地西泮 H H H NO2 O 硝西泮 H H Cl NO2 O 氯硝西泮 (CH2)2N(C2H5)2 H F Cl O 氟西泮 CH3 H F Cl O 氟地西泮 CH2 H F Cl O 氟托西泮 H OH H Cl O 奥沙西泮 CH3 OH H Cl O 替马西泮 H OH Cl Cl O 劳拉西泮 CH2CF3 H F Cl S 夸西泮 2). 苯二氮卓类药物的构效关系 A环 7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl 苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降 2). 苯二氮卓类药物的构效关系 B环（七元亚胺-内酰胺环）是活性必需结构。 ＊ 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团 ＊ 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降 ＊ 3位引入羟基使毒性下降 ＊ 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 2). 苯二氮卓类药物的构效关系 C环活性必需结构 ＊ 2′位引入吸电子基，活性增强 Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H ＊ 其他取代基无论引入到2’、 3’或4’位，均使活性降低 又名安定，valium ※地西泮 地西泮的理化性质 本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味微苦。 易溶于氯仿或丙酮，可溶于乙醇，在水中几乎不溶。熔点130℃—134℃。 本品用0.5%硫酸的甲醇溶液制成每1ml含5ug的溶液，在242nm，284nm与366nm的波长处有最大吸收； 在242nm波长处的吸收度为0.51， 在284nm波长处的吸收度为0.23。 地西泮结构的不稳定性 不可逆 可逆反应 pH，吸电子 本品具亚胺及酰胺结构，遇酸或碱及受热易水解，生成２-甲氨基-５-氯-二苯甲酮和甘氨酸。 Diazepam的合成路线（以3-苯-5氯嗯呢为原料） 3. 其它类镇静催眠药 氨基甲酸酯 如甲丙氨酯（眠尔通）:抗焦虑，失眠 内源性促睡眠物质 ?促睡眠肽 Delta sle