阮志鹏（莆田学院）药理学：胰岛素及口服降糖药2.pptVIP

第一节 胰岛素 胰岛素（insulin）是由胰岛β细胞分泌，由两条多肽链组成的酸性蛋白质。易被消化酶破坏，故口服无效，需皮注或静脉给药。 胰岛素治疗的“抵抗” 来自患者 惧怕注射带来的疼痛 给生活带来一些不便，公众场合 担心“低血糖” 认识未到位： 2型糖尿病为“非胰岛素依赖性”、所谓的“成瘾性”和“依赖性”等 视力障碍，老年高龄 来自医务人员 胰岛素应用指征掌握不当，该用未用 胰岛素的应用方法和剂量的调整掌握不够 没有时间向病人介绍和解释 认识未到位；5 担心低血糖。 其它新型降血糖药——与肠促胰岛素的生理功能有关 肠促胰岛素: 是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应 进食后由小肠内分泌细胞分泌 帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应 肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60％左右 可能原因 TZD的不良反应——水钠潴留 水肿患者慎用 心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测 有心衰危险的患者密切监测 心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2 心衰及其他心血管疾病慎用3 水钠潴留 水肿和体重增加 加重心衰风险 与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！ 血管扩张 机制不明 直接血管活性效应 毛细血管内皮细胞通透性 激活肾小管的醛固酮敏感 性钠运转通道 Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 5、反应性高血糖： 低血糖代偿性导致生长激素、NA、胰高血糖素、糖皮质激素分泌增多，出现高血糖 4、局部反应：长期注射局部有红肿、发热、 皮下硬结、脂肪萎缩等，可更换注射部位。 1.药物相互作用 血糖↑肾上腺皮质激素、促皮质激素、胰高血糖 素、口服避孕药、甲状腺素、肾上腺素等 胰岛素作用↑口服抗凝药、水杨酸盐、磺胺药、抗肿瘤药等 低血糖危险性↑ 普萘洛尔 2. 安全性简评 评价疗效 定期测尿糖、血糖、酮体、肾功能、视力、血压、心电图等 低血糖 防止不良反应 过敏反应 改用高纯制剂或脱敏疗法 耐受性 1918年观察到胍具有降血糖，1926年正式用于临床，几年后因肝毒性而被中止，但双胍类在此基础上诞生。 1930年注意磺胺可引起低血糖，1940年应用磺胺治疗伤寒再次发现引起严重低血糖，直至1950年应用磺胺治疗尿路感染时再次观察到同一现象，不久（1954）成功研制第一个磺酰脲类口服降血糖药物。 近年又研制出胰岛素增敏药及餐时血糖调节药，为ＮＩＤＤＭ治疗提供了崭新的用药选择。 目前常用有：罗格列酮 、吡格列酮、磺酰脲类、双胍类 α-糖苷酶抑制剂及餐时血糖调节药 第二节 口服降血糖药 一、磺酰脲类 第一代 甲苯磺丁脲 tolbutamide,D860 氯磺苯脲 chlorpropamide 第二代 格列苯脲 gluburide， 格列吡嗪 glipizide 格列美脲 glimepiride 第三代 格列奇特 gliclazide 胰岛素促泌剂发展历程 第一代SU 第二代SU 第三代SU 20世纪50年代开始用于临床 20世纪60年代开始用于临床 20世纪90年代初期用于临床 20世纪90年代后期开始用于临床 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 格列本脲、格列齐特 格列吡嗪、格列喹酮 格列美脲 非SU胰岛素 促泌剂 瑞格列奈 那格列奈 【体内过程】 口服吸收良好、血浆蛋白结合率高，肝中氧化为羟基化合物随尿排出。 甲苯磺丁脲3～5h达峰、t1/2约8h、维持6～12h、代谢物使尿蛋白测定呈假阴性。 格列本脲2～6h达峰、维持15h ，格列齐特吸收因人而异、t1/2约10h。 【药理作用及机制】 1.降血糖 对正常人和胰岛功能尚存者。 ① 刺激胰岛B细胞释放胰岛素：与磺酰脲受 体结合→阻滞ATP敏感钾通道→细胞膜去极化→ 钙通道开放→细胞内Ca2+↑→ 胰岛素释放； ② 降低血清糖原水平； ③ 增加胰岛素与靶组织的亲和力。 磺脲类药物的作用机制 刺激胰岛素分泌 降低肝糖生成 肝脏 血糖控制 增加葡萄糖摄取 肌肉 胰腺 刺激胰岛?细胞分泌胰岛素 2.抗利尿作用 促ADH分泌而不降低肾小球滤过率，如格列本脲、氯磺丙脲具有，用于尿崩症。 3.降低血小板粘附力，刺激纤溶酶原合成 第三代具有。 抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力 【临床应用】 1.胰岛功能尚存的Ⅱ型糖尿病； 2.尿崩症 【不良反应】 胃肠道反应 中枢神经系统症状 粒细胞减少，黄疸及肝损害 持久性低血糖，老年、肝肾功能低下者易发