脓毒症时骨骼肌蛋白高分解代谢的研究进展.docVIP

精品论文 参考文献 脓毒症时骨骼肌蛋白高分解代谢的研究进展 杨仕红(综述) 杨朝晖(审校) (三峡大学人民医院/宜昌市第一人民医院骨科 湖北宜昌 443002) 【中图分类号】R58 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）33-0068-02 脓毒症是一种由感染引起的临床综合征，是严重创伤、烧伤、休克及大手术后常见的并发症，任其发展将导致脓毒症休克、全身炎症反应综合症和多器官功能障碍综合征等，同时也是外科危重证患者的常见的主要死亡原因之一。临床观察发现，严重脓毒症的代谢状态明显增加，糖类、蛋白质等的消耗加剧，这种强烈的促进体内脂类、蛋白分解和抑制糖利用的高代谢反应，可使机体在短期内迅速陷入负氮平衡，严重影响机体的功能。随着研究的不断深入，逐渐意识到骨骼肌的高分解代谢除导致肌肉的消耗之外，还对机体的整体代谢水平产生较大的影响。 1 骨骼肌蛋白高分解代谢的危害性 蛋白质是细胞组织最主要成分之一。正常的氮平衡是维持组织细胞生长及更新所必需的条件之一。而各种特异的生物活动：免疫应答、神经传递、新陈代谢等由特殊的含氮化合物来实现。一般来说，成人每日约有18%的能量来自蛋白质，供能是蛋白质的次要功能。但脓毒症时骨骼肌细胞内有氧糖酵解增强，蛋白降解率明显升高[1]。这表明大量糖和脂类的供能利用将不能满足机体高代谢的需求。由于骨骼肌是人体最大的氮库，如果结构蛋白被大量的分解，不仅导致负氮平衡，还会引发一系列并发症。骨骼肌分解代谢增强主要表现为肌纤维蛋白分解的增强，而单纯靠补充营养素并不能有效改善骨骼肌蛋白的高分解代谢状态[2,3]。当患者机体内的肌肉蛋白大量分解代谢，终将导致死亡，因此抑制骨骼肌蛋白分解代谢对机体整体代谢有着深远的影响。 2 脓毒症时骨骼肌蛋白降解机制 目前研究表明，机体细胞主要有三种蛋白降解途径：溶酶体降解途径、钙依赖蛋白酶系统和泛素-蛋白酶体途径 [4]。泛素-蛋白酶体途径从发现至今已有30多年的历史。它是一种细胞内蛋白高效降解机制，且在多种蛋白质降解中发挥重要作用，而且具有高度特异性。泛素是泛素-蛋白酶体蛋白降解途径中重要的组成部分，由76个氨基酸残基组成，相对分子质量约8.6KD（1000摩尔质量），高度保守的热稳定多肽，存在于所有有核细胞中[5,6]。 脓毒症时骨骼肌蛋白降解主要是通过泛素-蛋白酶体途径。泛素-蛋白酶途径降解蛋白由两个步骤组成：第一步[7]，泛素与底物结合(底物泛素化)，由E1、E2、E3和ATP共同参与完成，其中多聚泛素间通过76-Gly与45-Lys肽键相连，C-末端与底物蛋白的N-末端同源肽键结合；多聚泛素为蛋白酶体识别的标志；第二步[8]，泛素-蛋白质偶联被26S蛋白酶体降解，并释放出泛素进行再循环。活化的底物蛋白被展平后，通过两个狭孔进入26S蛋白酶体的催化中心，蛋白降解在20S蛋白酶体内发生。进入26S蛋白酶体蛋白质被多次切割，最后形成3～ 22个氨基酸残基的小肽。首先是底物蛋白被泛素活化，需要E1、E2、E3三种酶的协助实现[9]。E1在Mg2+、ATP存在下，催化泛素C末端的甘氨酸(Gly)形成泛素-腺苷酸中间产物，然后激活的泛素C末端被转移至E1酶内Cys残基的-SH键上，形成高能硫酯键。在E2s的催化下，E1将结合的泛素被转移至E2s的-SH 基团上。E2s具有直接将底物蛋白与泛素结合的作用，但其作用有限。在多数情况下，泛素与底物蛋白连接需要E3s的参与方可完成。一般来说，底物蛋白通过与5个以上泛素嵌合体结合。底物蛋白被泛素活化后所形成的耦联体被展平后，通过两个非常狭窄的限制区进入26S 蛋白酶体的催化中心，蛋白降解在20S蛋白酶体内部发生。与其它蛋白分解酶不同的是，进入26S蛋白酶体的底物蛋白被多次切割, 最后形成长度约3-22个氨基酸残基的多肽产物[10,11]。 3 泛素-蛋白酶体途径的组成 泛素-蛋白酶体途径由泛素以及一系列相关的酶组成。除泛素以外还包括4种酶家族：泛素活化酶(E1) 、泛素偶连酶(E2s)也称泛素载体蛋白、泛素-蛋白连接酶(E3s)和蛋白酶体。蛋白的泛素化和去泛素化都需要多种酶介导，泛素-蛋白酶既有高度底物多样性又具有针对不同调控机制的多样性[12]。E1是催化泛素与蛋白底物结合所需的第一个酶，细胞内仅有单一的泛素活化酶基因，其主要功能是激活泛素，是为细胞的活性和生存所必需；E2是泛素与蛋白底物结合所需的第二个酶，细胞内有多种泛素偶连酶基因，大多数泛素偶连酶有一个14～16KD的核心，含有活性所必需的半胱氨酸残基。其主要功能是把E1活化酶连接到靶蛋白或E3[13]；E3是泛素与蛋白底物