内质网应激—与心血管疾病唐朝枢PPT.ppt

* 内 质 网 应 激— 与心血管疾病Endoplasmic Reticulum Stress， ERS 唐朝枢 北京大学医学部 生理与病理生理学系 北大医院临床医学研究所 基因组学和蛋白质组学的发展推动了生物医学的进步 基因组关联研究(Genome-wide Association Study, GWAS) 对复杂性疾病成套DNA和全基因组测序和扫描，建立世界资源共享的相关疾病的基因变异数据库-dbGAP。 5-10年内鉴定出人类各重要疾病的主要基因及其变异类型。 十几个国家 “癌基因组计划” (ICGC) 10-15年，计划对十几种肿瘤，25 000个样本全基因组序列和SNP分析。 人们对此寄予巨大的期待和希望。 GWAS （2005），公布了乳腺癌、白血病、冠心病、肥胖症、糖尿病、精神分裂症等几十种疾病的结果。累计9900篇论文；确定了一系列疾病发病的致病基因、相关基因、易感区域和SNP的变异。我国十一五优先安排，获得银屑病的结果 。 反思： NEJM(09.4.15)和Nature(09.5.12)：全基因组分析高出低入，所得结果庞杂无序，多数的基因变异与疾病并不关联。实施的100余项GWAS的结果，许多是罕见的基因变异而不是关键基因，部分变异仅与疾病危险因子、诱发或影响因子有关，而不是疾病直接相关联的基因。 例：高血压[PLoS One. 2009 Jun 29;4(6):e6034. ] 160 gene regions (genic region+/-10 kb) covered 2,411 SNPs across 11.4 Mb. Marker densities in genes varied from 0 (n = 11) to 0.6 SNPs/kb. The lack of associations in BP candidate genes may be attributed to inadequate marker coverage on the genome-wide arrays, small phenotypic effects of the loci and/or complex interaction with life-style and metabolic parameters. 调整：以“外显子”为全基因组分析的中心。但是基因的改变不仅在外显子，不限于单核苷酸序列的变化，在内含子、非编码区，特别有功能的非编码区的结构和功能改变也重要。 不能急功近利，而应回归理性，进行更长远的科学研究。 以疾病表现型为靶的全基因组关联研究是目前转换医学研究的重要任务。 内 质 网 应 激Endoplasmic Reticulum Stress， ERS 内质网功能 蛋白合成与修饰 固醇代谢 细胞内Ca2＋调节 调节自由基生成 启动凋亡 始动线粒体应激（ER-Mito signaling) 始动核应激 (ER-Nuclear signaling) 合成与组装应激蛋白分子 可兴奋组织富含ER/SR：神经腺体肌肉 Christopher C. Glembotski. Circ. Res. 2007;101:975-984 Endoplasmic Reticulum Stress in the Heart ------double edged sword ERS激活的信号通路 细胞环境改变：缺血缺氧温度渗透压中毒等[细胞应激原] （一）Unfolded protein response, UPR 　　　错误折叠与未折叠蛋白质不能按正常途径出内质网从而在其腔内聚集所致的细胞器之间的信号转导通路，涉及内质网与胞核、核糖体、高尔基体等多种细胞器的信号传递 。 （二）ER-overload response，EOR 蛋白质在内质网膜内聚集所致。EOR的效应是激活转录因子NF-κB，与ERS时Ca2＋贮释放以及活性氧产生有关。 The UPR pathway in mammalian cells Zhao LH, et al .Current Opinion in Cell Biology 2006;18:444–452 Protein trafficking from the ER MALHOTRA JD, et al. ANTIOXIDANTS REDOX SIGNALING. 2007; 9(12):2277-2293 （三）固醇调节级联反应　　 ER膜含有sterol regulatory element bin