医学ppt--抗肿瘤药药化PPT.ppt

* 三、抗癌谱 治疗–急性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎 有效–头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌 大剂量中毒解救-亚叶酸钙 * 第三节 抗肿瘤抗生素 * 顺铂? Cisplatin （Z）-二氨二氯铂 cis-Diaminedichloroplatinium 五、有机金属配合物 * 室温，对光和空气不敏感，可长期贮存 170℃，转化为反式–溶解度降低，颜色发生变化 270℃，熔融，分解成金属铂 一、稳定性问题 * 水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式－水解成低聚物，无抗肿瘤活性且有剧毒－低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为Cisplatin，临床上不会导致中毒危险 * 制剂：通过静脉注射给药－供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉－用前配成溶液，pH 在3.5-5.5 间 * 二、发现与发展 1961 B. Rosenberg 物理学家 * 1969年首次报道－顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用 铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗肿瘤活性 * 三、作用机理 扰乱DNA的正常双螺旋结构–使局部变性失活，丧失复制能力 反式铂配合物无此作用 * 四、临床应用特点 用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等，是治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物 有协同作用：与甲氨蝶呤、环磷酰胺等，无交叉耐药性 * 水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短 有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性 长期使用会产生 耐药性 * 研究方向 寻找高效低毒的药物、研究构效关系和探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制 用不同的胺类（乙二胺、环己二胺等）和各种酸根（无机酸、有机酸）与铂（Ⅱ）络合，合成一系列铂的配合物 * 卡铂（ Carboplatin 1986）－生化性质，抗肿瘤活性，和抗瘤谱与Cisplatin类似－但肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低－仍需静脉注射给药 * 奥沙利铂 1996 为草酸根.(1R，2R-环己二胺)合铂(II)。其性质稳定，是第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂。 对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多种癌株有效，包括对顺铂、卡铂耐药的癌株都有显著的抑制作用，是第一个上市的抗肿瘤手性铂类配合物，临床上用其R,R构型。 * 第二节　抗代谢药物　Antimetabolic Agents * 抗代谢药物 定义 ：通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。 抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如应用电子等排原理将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2，使肿瘤细胞不能再继续利用，进行正常的增殖，而发生死亡。 * 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别－理论上：抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞－实际：对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性 * 抗瘤谱较窄（相对于烷化剂），主要用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效；作用点各异，交叉耐药性相对较少 临床应用 * 抗代谢物的结构特点 结构与代谢物很相似－利用生物电子等排原理－以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH 嘧啶拮抗物 ：氟尿嘧啶 嘌呤拮抗物 ： 巯嘌呤 叶酸拮抗物 ： 甲氨蝶呤 * 氟尿嘧啶??Fluorouracil，5-FU 生物电子等排替换 一、嘧啶拮抗剂 * （1）、作用机理 * （2）、临床应用特点 抗瘤谱较广 显效– 绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎 有效– 结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌等 治疗实体肿瘤的首选药物 疗效好，毒性较大－引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用 * Fluorouracil的前药 作用特点和适应症与Fluorouracil相似，但毒性较低－N－取代基的不同 * （3）、合成 * 盐酸阿糖胞苷 转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用，抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，抑制DNA合成。 治疗急性粒细胞白血病，与其他药物合用可提高疗效，静脉滴注给药。 胞嘧啶 盐酸阿糖胞苷 * 巯嘌呤 Mercaptopurine，6-MP 6-嘌呤巯醇一水合物 用于各种急性白血病的治疗 二、嘌呤拮抗剂 * 腺嘌呤和鸟嘌呤–是DNA和RNA的重要组分 次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体 嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物 嘌呤类抗代谢物 鸟嘌呤 腺嘌呤 次黄嘌呤 黄嘌呤 * 巯嘌呤 6-硫代次黄嘌呤核苷酸 腺酰琥珀酸合成酶 腺苷酸 次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸） 肌苷酸脱氢酶 黄嘌呤核苷酸 1、作用机理 * 2、合成 * 增加6-MP药