肝豆状核变性：中国医科大学神经病学课件.ppt

肝豆状核变性 Hepatolenticular degeneration，HLD Wilson病 WD 定 义 是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。 1912年由Wilson首先报道和描述。 临床表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环（Kayser-Fleischer ring，K－F环）。 病因及发病机制 正常人从肠道吸收入血的铜大部分先与白蛋白疏松结合，然后进入肝细胞。 在肝细胞中，铜与α－2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白（Ceruloplasmin,CP），CP具有氧化酶的活性，因呈深蓝色而得名。 循环中的铜90％～95％结合在CP上，约70％CP存在于血液中，其余部分存在血管外。 铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。 剩余的铜通过胆汁、尿液和汗液排出体外。 WD基因有多种突变型，常涉及P类ATP结合区。 由于90％以上患者血清CP量明显减少，而生化研究表明，肝内前铜蓝蛋白 含量和结构均正常，表明肝内合成的前铜蓝蛋白与铜结合存在障碍，因而认为CP合成障碍是本病最基本的遗传缺陷。 其它因素入胆道排铜障碍、细胞内异常蛋白存在、溶酶体缺陷也可能起一定作用。 由于铜不能与铜结合蛋白结合，过量铜沉积在肝、脑、肾和角膜等组织而致病。 病 理 WD呈特殊分布的组织病理学改变，主要累及肝、脑、肾、角膜等处。 肝脏外表及切面均可见大小不等的结节 或假小叶，病变明显者像坏死后性肝硬化，肝细胞常有脂肪变性，并含有铜颗粒。 电镜下可见肝细胞内线粒体变致密，线粒体嵴消失，粗面内质网断裂。 脑部以壳核最明显，其次为苍白球及尾状核，大脑皮质亦可受侵。 角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内，有棕黄色的细小颗粒沉积。 临床表现 青少年期起病,少数可持至成年期,发病年龄4~50岁. 以肝脏症状起病者平均年龄约11岁, 以神经症状起病者平均年龄约19岁, 若未经治疗最终都会出现肝脏和神经损害症状。 起病多较缓慢，少数可由于外伤、感染或其他原因而呈急性发病。 1、神经症状 突出表现是锥体外系症状，舞蹈样或手足徐动样动作，肌张力障碍，静止性、意向性和姿势性震颤，肌强直，运动迟缓，构音障碍，吞咽困难，屈曲姿势及慌张步态。 20岁以前起病常以肌张力障碍、帕金森综合症为主； 年龄更大者常表现震颤、舞蹈样或投掷样动作。 此外可有广泛的神经损伤： 皮质功能损伤，智力减退、思维迟钝、情感行为性格异常，情绪失控，晚期可有器质性精神病症状。 小脑损伤，共济失调和语言障碍。 锥体系损伤，腱反射亢进、病理征和假性球麻痹。 下丘脑损伤，肥胖、持续高热及高血压。 少数患者可有癫痫。 2、肝脏症状 约80％患者发生。 大多表现非特异性慢性肝病症状群，如倦怠、无力、食欲不振、肝区疼痛、肝肿大或缩小、脾肿大及脾功亢进、黄疸、腹水、蜘蛛痣、食管静脉曲张破裂出血及肝昏迷。 10％～30％WD患者发生慢活肝。 少数患者表现无症状性肝、脾肿大，或转氨酶持续升高而无任何肝症状。 肝脏损伤还可使体内激素代谢异常，导致内分泌紊乱。 极少数患者以急性肝衰竭和急性溶血性贫血起病，多于短期内死亡。 3、眼部症状 K－F环是本病最重要的体征，95％～98％患者有K－F环。 由于铜沉积在角膜后弹力层所致，绝大多数见于双眼，个别见于单眼。 有神经症状时亦可见此环，位于角膜与巩膜交界处，在角膜内表面上，呈绿褐色或金褐色，宽约1.3mm，光线斜照时最清楚，早期需用裂隙灯。 4、其它 患者可有皮肤色素沉着，尤以面部及小腿伸侧明显。 铜离子在近端肾小管和肾小球沉积，造成肾小管重吸收障碍，出现肾性糖尿、多种氨基酸尿、尿酸尿、高钙尿、蛋白尿等。 少数患者可发生肾小管性酸中毒，产生骨质疏松，骨和软骨变性。 辅助检查 1、血清CP及铜氧化酶活性测定 正常人CP值为0.26～0.36g／L， WD患者显著降低，甚至为零。 血清CP降低是诊断WD重要依据之一，但血清CP值与病情、病程及驱铜治疗效果无关。 血清铜氧化酶活性强弱与血清CP含量呈正比，故测定铜氧化酶活性可间接反映血清CP含量，其意义与直接测定血清CP相同。 但应注意血清CP降低还见于肾病综合征、慢活肝、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合征、蛋白－热量不足性营养不良。 2、人体微量铜测定 （1）血清铜：正常人血清铜为 14.7～20.5μmol／L，WD患者90％ 降低。 （2）尿铜：大多数患者24小时尿铜含量显著增加，未经治疗时增加数倍至数十倍，服用排铜药物后尿铜进一步增加，待体内蓄积铜大量排出后，尿铜量又见降低，这些变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指标。 正常人尿铜排泄量小于50μg／24小时， 未经治疗者多为200～400μg／24小时， 个别高达120