11章_抗生素.ppt

第11章 抗生素(antibiotics) 本章学习目标： 1.了解β－内酰胺类、氨基糖苷类和大环内酯素类抗生素药物研究进展； 2.掌握β－内酰胺类、氨基糖苷类和大环内酯素类抗生素典型药物的结构、性质、鉴别及含量测定。 本章主要内容： 第一节 概述 第二节 β–内酰胺类抗生素 第三节 氨基糖苷类抗生素 第四节 大环内酯类抗生素 一、定义： 是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢 产物，或用化学方法合成的相同化合物或结构类似 物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有 强力杀灭作用或有其他药理作用的药物。 二、作用机制： 三、应用 四、来源 多数：生物发酵(选种,发酵,提取,分离和精制) 少数：半合成或全合成（对天然抗生素进行结构改造） （4）在碱性条件下，或在某些酶的作用下，生成青霉酸，它加热失去CO2，生成青霉唑酸，遇氯化高汞进一步分解成青霉胺和青霉醛； （5）本品不能口服，需做成钠盐或钾盐的粉针剂注射使用。 主要用于革兰阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或严重的局部感染。但对某些病人会引起过敏反应 4、缺点 对酸和酶不稳定，内服易被胃酸和消化酶破坏, 不能口服，只能注射给药（钾盐、钠盐）； 抗菌谱比较狭窄，仅对革兰阳性菌的效果好; 细菌易对其产生耐受性，有严重的过敏性反应。 以6-氨基青霉烷酸（6-APA）为原料，在天然化学结构上进行改造，得到了一类半合成青霉素。 半合成青霉素按性能大致可分为： 耐酸青霉素、耐酶青霉素和广谱青霉素。 本品耐酸，口服后不被破坏，吸收率为60％，其吸收不受胃中食物的影响。 口服后0.5～1小时达血药浓度峰值。在血浆中与血浆蛋白结合率较高。 56％经肝代谢失活，20％～40％经肾排泄，t1/2为1小时。 作用与用途： 但对革兰阳性菌的作用较强，对大肠杆菌的作用亦较强 主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、皮肤和软组织感染、泌尿道感染、胆道感染、胸腔腹腔感染，也可用于脑膜炎、败血症、胸膜炎。 注射后血中浓度较头孢噻吩高，排泄亦较慢。 THE END! THE END! THE END! 非奈西林(Phenethicillin) 丙匹西林（Propicillin） 阿度西林（Azidocillin） （2）耐酶青霉素：在侧链引入较大体积的基团，阻止 化合物与酶活性中心结合，使对药物的酶的稳定 性增加。 甲氧西林（meticillin） 第一个用于临床的 耐酶青霉素； 但不能口服； 活性较低； 抗菌作用不及青霉素。 苯唑西林（Oxacillin） 本品能耐酸、耐酶、可口服；抗菌作用比较强； 苯唑西林用途： 作用机制同青霉素； 本品不为金黄色葡萄球菌产生的青霉素酶所破坏，对产酶金黄色葡萄球菌有效，对不产酶菌株的抗菌作用不如青霉素G。 用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染，对中枢感染一般不适用。 （3）广谱青霉素：在侧链引入亲水性的基团(如：NH2, -COOH,磺酸基)，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳 性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。 阿莫西林(Amoxicillin) 对羟基苯甘氨酸 R构型的左旋体 阿莫西林性质： A.本品微溶于水，显酸碱两性； B.本品水溶液在pH=6时比较稳定，但在一定条件下会发生青霉素的各种降解反应，也会发生聚合反应； C.在酸性条件下稳定，可口服，胃肠道吸收率达90。 对绿脓杆菌和 变形杆菌的作 用较强 2、 C6-α-H引入甲氧基 本品为耐β-内酰胺酶的半合成青霉素； 对革兰阴性菌有高度抗菌活性，对β-内酰胺酶高度稳定； 对肠杆菌属细菌、溶血性链球菌等抗菌活性好。 3、C2-COOH成酯，成为前药 口服完全吸收 （三）青霉素类药物的构效关系* 四元环骈五元环是活性必需，骨架上存在三个手性中心 C2-COOH是必需基团，可 进行成酯修饰，醇失活 6-位侧链的各种基团的引入可解决PG的抗菌谱、 不耐酶和不耐酸等问题 C6-α-H的取代 活性降低，换成 -OMe, 具有耐酶 特点 原料：6-APA 缩合方法：酰氯法；酸酐法；DDC法 （四）半合成青霉素的方法--自学 头孢菌素的 基本结构为 7-氨基头孢 烷酸(7-ACA) 结构特点：比青霉素类稳定 （1）四元环并六元环，环张力比青霉素小 （2）六元环中C2-C3的双键与N1的未共用电子对共轭 三、头孢菌素类(Cephalosporins) 1、容易失活 （一）天然头孢菌素 （1）C3位的乙酰氧基容易离去，内酰胺环的羰基碳易接 受亲核试剂开环失活； 头孢菌素C 3 1 2 4 5 7 6 8 （2）C3位的乙酰氧基水解形成羟基，与C2羧基成内酯， 无活性。