[医学]973标书-确有疗效的有毒中药科学应用关键问题的基础研究-叶祖光.docVIP

项目名称： 确有疗效的有毒中药科学应用关键问题的基础研究 叶祖光 北京中研同仁堂医药研发有限公司 2009.1至2013.8 国家中医药管理局 ”学术思想及治疗经验加以分析总结； 2、临床病例回顾性研究：根据文献研究结果制定“临床应用信息采集表”，选择2004年－2008年在北京中医药大学附属东方医院、广东省中医院及成都中医药大学附属医院门诊及住院中使用附子、雷公藤、细辛的病历，填写信息采集表，建立数据库，总结出三味中药不良反应的发生率，分析不良反应与年龄、性别、病证、用量、用法、配伍、使用时间等因素的相关性；3、临床前瞻性研究： （1）、临床观察性研究：鉴于一些临床中医医师目前一直在重用附子治疗类风湿性关节炎等疾病，在本课题研究中，在征得这些医生同意条件下，在他们诊治的现场，派人直接观察和收集他们应用有毒中药的“活”资料，临床观察性研究。进行收集的内容如下：临床运用不同剂量附子的处方治疗类风湿性关节炎寒湿痹阻型的病例进行平行对照临床观察。拟收集病例数480例，根据附子使用量不同将受试者随机分为8组，每组附子使用量分别为：15g、20g、30g、50g、50g、100g、200g、300g，定期监测受试者血样中乌头碱、次乌头碱及去甲乌头碱的血药浓度，同时观测安全性指标及疗效性指标，进行有效性评价，并对结果进行统计学分析，初步评价大剂量附子治疗类风湿性关节炎的安全性和有效性及比较附子治疗类风湿性关节炎的疗效与剂量的关系； （2）、前瞻性队列研究：根据文献研究及临床病历回顾性研究的结果制定“附子临床应用安全性观察表”，以2008年－2010年在北京中医药大学附属东方医院、广东省中医院、成都中医药大学附属医院、东莞塘厦中医院4个研究单位门诊及住院患者应用附子的病历为研究对象，按照前瞻性队列研究的原则，分暴露队列和非暴露（对照）队列，同时选择附子应用频率较高的肺系、心系、肾系疾病患者纳入研究队列。对所有纳入观察的人群进行前瞻性的随访研究，不施加干预因素，观察两个队列暴露和非暴露于研究因素下出现不良反应的发生频率，并填写安全性观察表，记录用药期间出现不良事件的种类、程度、出现时间、持续时间、处理措施、处理经过和转归等。对出现不良反应的病例进行追踪调查，详细记录其结果，同时获取血液样本，对化学、免疫、体征指标进行检测，最后对结果进行统计学分析。 3、实验研究 本课题实验研究基于上述临床研究的基础，拟进行以下研究：1）煎煮时间及配伍对附子毒性的影响的实验研究。通过检测附子不同煎煮时间及与附子不同配伍后煎煮液有效成分与有毒成分含量，从而初步确定附子合理安全的煎煮时间及配伍减毒；2）附子对类风湿关节炎病证结合动物模型的影响的实验研究。通过附子单独运用及含附子复方对RA模型动物毒性及药效相关指标影响的同步观察，监测相关指标及动物毒性成分，采用多元回归等统计手段进行证候－毒性－药效的相关性分析；3）附子对心力衰竭病证结合动物模型的影响的实验研究。通过附子单独运用及含附子复方对心力衰竭模型动物毒性及药效相关指标影响的同步观察，监测相关指标及动物毒性成分，采用多元回归等统计手段进行证候－毒性－药效的相关性分析。 （三）、有毒中药科学控制毒性的原理与方法学研究： 1、有毒中药炮制控毒和减毒研究 采用具有中医药传统特点的炮制减毒理论和方法，在认识和了解有毒中药毒性规律和特点的基础上，进行控毒和减毒研究。首先对传统经典的炮制减毒方法进行深入、全面的研究，阐述其减毒的科学性和合理性。此外，根据对有毒中药化学物质基础以及毒性靶器官和毒性特点，建立基于毒性化学物质基础的新的炮制减毒理论和方法。 1）中药炮制减毒作用的科学描述 在确认所选有毒中药（雷公藤、乌头、商陆、细辛）的有效成分（群）、毒性特征的基础上，通过有毒中药生品饮片和制品饮片的毒性比较、毒性特点和靶器官的研究，确认中药炮制（净制、加热、辅料炮制）的减毒作用效果，为阐明中药炮制减毒科学内涵奠定基础。 2)对传统中药炮制减毒理论的科学阐释 通过中药附子及商陆炮制前后有毒中药所含毒性成分含量变化及指纹图谱差异的比较、有毒部位模拟炮制前后指纹图谱变化特征峰的分析，结合毒性实验结果，综合分析化学成分变化与毒性降低的相关性，建立附子、商陆等炮制减毒的科学表征。阐释“生毒熟减”、“生毒（峻）熟缓”等炮制减毒理论的科学内涵。 3)对传统炮制减毒理论的创新提高 以附子、商陆为例，阐明“减毒存效”、 “减毒增效”等炮制理论的科学内涵。为科学制毒提供理论依据。 4)应用炮制减毒理论挖掘传统炮制科学方法 各版药典细辛药用部位不同，炮制方法仅有净选和切制，不能有效降毒。而古代的加热炮制和蜜炙方法有降低毒性成分低沸点挥发油和马兜铃酸含量的可行性。以细辛为例在炮制减毒理论指导下挖掘传统炮制方法，达到“减