抗乙肝病毒新药阿德福韦教材.pptVIP

* 抗乙肝病毒新药--- 阿德福韦 解放军302医院 罗生强 乙肝概述 抗HBV药物的现状 介绍抗HBV新药 阿德福韦(香港已上市) HBV慢性携带者的地区分布情况 HBV慢性携带者（分布）百分率 2% 低分布区 2-7% 中度分布区 8% 高度分布区 亚太地区HBV感染的地区分布 慢性携带者 国家 百万（人） 中国 120.0 印度 48.0 印尼 11.6 菲律宾 7.6 韩国 2.5 日本 1.3 香港 0.7 新加坡 0.03 澳洲 0.2 台湾 3.0 国人感染HBV起始于围产或幼龄期 幼龄感染 成年感染 90%慢性化 10%清除病毒 急性肝炎 1%暴发肝炎 非活动性携带 慢性肝炎 （HBeAg－） （HBeAg +/-） 40%肝硬化 95%清除病毒 5%慢性感染 非活动性携带 慢性肝炎 （HBeAg ） （HBeAg +/ ） 15~20%肝硬化 抗HBV药物的现状 ---干扰素 ---拉米夫定 干 扰 素 治疗慢性乙型肝炎20年 1992年美国FDA批准临床应用 HBV DNA持续阴转率37% HBeAg血清转换率33% HBsAg持续阴转率7.8% 长期随访提示 :肝硬化和肝癌发生率减少 阿德福韦(ADV)(Adefovir dipivoxil)HepseraTM ▲阿德福韦双异戊酰氧甲酯(Adefovir 　　 　dipivoxil, 简称ADV)是一种新的抗乙肝病 　毒(HBV)的药物。 ▲2002年9月经FDA批准在美国上市。 ▲ADV属单磷酸腺苷磷酸核苷酸类似物， 　其化学名是：9-[-2双·[三甲基乙酰氧]甲 　氧基]氧磷基]甲氧基]乙基]腺嘌呤，分子 　式为C20H32N5O8P, 分子量为501.48， 　 化学结构图 抗病毒谱 乙肝病毒(HBV) 鸭乙肝病毒(DHBV) 美洲旱獭肝炎病毒(WHV) 拉米夫定出现耐受变异株的乙肝病毒 人类免疫缺陷病毒(HIV) 疱疹病毒 药理和毒理 △有效抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶，从而抑制 HBV的复制。 △首要的毒性靶器官依次为肾、胃肠道，肝脏和淋 巴增生组织(包括骨髓)。肾毒性是主要的剂量限 制相关毒性。 △在遗传毒性方面与其他核苷类似物相似。 抗病毒作用机制  □ADV经细胞内激酶磷酸化形成有活性的二 　磷酸盐。该活性代谢产物可竞争抑制HBV 　DNA多聚酶，从而抑制病毒复制。整合阿 　德福韦进入病毒DNA链，链合成随之终 　止。 □阿德福韦二磷酸盐在细胞内的半衰期大约 　为12-36h 临床药代动力学 ◆ADV口服吸收迅速，最大峰浓度(Cmax) 平均 　值：17.5-21.3ng/ml。 ◆ADV 10mg的口服生物利用度估计为59% ◆中重度肝功能不全(child-pugh-turcotte: B,C级) 　的病人无需调整ADV的剂量。 ◆肾功能不全(肌酐清除率50ml/分)的病人需进 　行剂量调整。 ◆ADV的药代动力学在不同人种/种族、性别、年 　龄或体重之间没有明显差异。  适应症、剂量和用法： ◇适用于成年人伴有病毒复制和/或ALT、AST持续 　升高，或肝组织学为活动性病变的慢乙肝治疗。 　HBeAg阳性或阴性、肝功能没有失代偿的慢乙肝 　病人。拉米夫定耐药的慢乙肝病人可以应用。 ◇剂量为10mg，每日口服一次，不受食物影响。 ◇疗程暂时未定 不良事件 ＃ADV治疗达136周，罕见出现耐药性 ＃所有不良事件发生率与治疗时间的长短无关。 ＃不良反应中常见的是：头痛，咽炎，无力，腹 　痛及流感样症状，发生率10%。 ＃ADV10mg组发生的严重不良反应和因此停药 　的发生率与安慰剂组相似。  耐药的出现: 96周时是2/124（1.6%） 第38届欧洲肝病年会（EASL2003）报道: 2例使用ADV治疗达96周的HBeAg阳性病人中发现了rtN236T突变，使多聚酶对ADV的敏感性下降。这种突变株对拉米夫定仍敏感。采用ADV治疗时耐药HBV株出现的机率较低、出现的时间较晚【48周时为0/629；96周时是2/124（1.6%）】