[临床医学]内分泌药理.ppt

1 中国药科大学 生理心血管药理教研室室 李运曼 第四十五章　肾上腺皮质激素类药物 肾上腺皮质激素（adrenocortical　hormones）属甾体类化合物。 分三类： ①盐皮质激素（mineralocorticoids）:醛固酮（aldosterone）等。 ②糖皮质激素（glucocorticoids, GCS ）:氢化可的松（皮质醇,hydrocortisone）和可的松（cortisone）等。 ③性激素 第一节　糖皮质激素类药物 一、化学结构及构效关系 皮质激素的基本结构为类固醇（甾体，steroids)（图45-1），构效关系非常密切： ①C3的酮基、C20的羰基及C4-5的双键是保持生理活性必需基团； ②糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH； ③盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或有O与C18相联； ④C1～2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱；⑤C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强,水盐代谢作用更弱。 糖皮质激素与盐皮质激素均为类固醇激素，它们之所以药效不同，是由于它们的化学结构不同所致。 就糖皮质激素而言，对其化学结构进行修饰或改进，就可以使其药效增强，并减轻副作用。 由于糖皮质激素的抗炎作用与对代谢的影响都是中介于同一糖皮质激素受体，所以不能将其上述两方面的作用分开。 因此，将糖皮质激素的抗炎作用与对代谢的影响分开是内分泌药理专家的一个研究课题。 肾上腺皮质激素的基本结构 二、体内过程 吸收部位：糖皮质激素类药物口服、注射、皮肤及眼结膜都可吸收。 在血液中的存在形式：结合型和游离型。 如氢化可的松：90%与血浆蛋白结合,其中80%与CBG(corticosteroid binding globulin,皮质类固醇结合球蛋白),10%与白蛋白结合；10%为游离型。 肝脏疾病时CBG和白蛋白合成障碍，肾脏疾病时蛋白质从尿中丢失，使结合型减少，而游离型增多，故肝肾疾病时该类药物作用会增强。并易发生不良反应。 体内转化及代谢： 可的松与泼尼松在肝脏分别转化为氢化可的松和泼尼松龙才能发挥作用，严重肝病时不易发生这种转化，宜使用氢化可的松和泼尼松龙。 GCS在肝脏主要通过A环上4-5间的双键还原而失去活性，肝功能减退者对A环还原作用减弱，可使t?延长，而甲亢可使肝中还原酶活性增强，失活加速。 t?缩短。 排泄：糖皮质激素的代谢产物大部分自尿排出，90%以上在48h 内出现于尿中，故测定尿中糖皮质激素的代谢产物17-羟皮质素、 17-酮皮质素可反应肾上腺-垂体系统的功能。 三、药理作用 1.抗炎作用　 超生理剂量的GCS对各种原因如物理、化学、免疫等所致的炎症及炎症的不同阶段均有强大的抗炎作用，包括以渗出为主的急性炎症和以增生为主的慢性炎症。 抗炎机制如下: 1）抑制细胞因子的产生 细胞因子（cytokine）在炎症中的作用： 促进血管内皮细胞粘附白细胞，进而使其从血液渗出到炎性部位 嗜中性白细胞及巨噬细胞活化 使血管通透性增加 刺激成纤维细胞增生 刺激淋巴细胞增殖与分化 与慢性炎症有关的细胞因子 白介素1(IL-1),3,4,5,6,8; 肿瘤坏死因子α(TNFα); 巨噬细胞集落因子(GM-CSF)等 GCS抗细胞因子的机制 抑制细胞因子的转录 增加mRNA的断裂而使IL-1、IL-3及GM-CSF(巨噬细胞集落因子)等细胞因子合成减少; 抑制某些细胞因子受体的合成; 抑制一氧化氮合成酶的活性 GCS可抑制巨噬细胞中一氧化氮合成酶（NO synthase，NOS）而发挥抗炎作用，因为各种细胞因子均可诱导NOS，使NO生成增多而增加炎性部位的血浆渗出、水肿形成及组织损伤，加重炎症症状。 2）抑制炎症介质的产生 炎症介质: 白三烯（LT）：有较强的白细胞趋化作用 增加血管壁通透性 前列腺素（PG）：可引起红、肿、热、痛等炎症反应。 GCS可通过增加脂皮素（lipocortin-1）的合成及释放而抑制白三烯（LT）、前列腺素（PG））的生成.脂皮素可抑制磷脂酶A2（PLA2）的活性，进而抑制细胞膜释放花生四烯酸而发挥作用。 缓激肽：可引起血管舒张和致痛， GCS可使血管紧张素转化酶（ACE）的活性增加，进而使缓激肽降解，产生抗炎作用。 2.免疫抑制作用 超生理剂量的GCS对病理性免疫过程的许多环节均有抑制作用，特别是抑制免疫反应的早期。 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，抑制淋巴细胞的识别，阻断淋巴母细胞的增生； 加速淋巴细胞的破坏，使血中淋巴细胞迅速减少； 抑制体液免疫，使抗体生成减少； 消除免疫反