第五章中试放大与生产工艺规程新.ppt

3、搅拌器型式与搅拌速度的考查 药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热效应较大。中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别是在固－液非均相反应时，要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。 实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。 在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有必要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简化操作。 1)原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定。 如：DMF与强氧化剂以一定比例混合时易引起爆炸。 2)原辅材料、中间体质量标准的制定。 　如：磺胺异嘧啶中间体4-氨基-2,6-二甲基嘧啶： 例：甲氧苄氨嘧啶生产中，由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸25.0kg，未反应的没食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸24.0kg，求转化率、选择性和收率。 （4）每天需投料的混酸： （5）反应消耗HNO3： （6）反应生成的H2O： 最后将物料衡算列成表格： （1）名称（通用名、商品名、化学名、英文名）； （2）化学结构式，分子式、分子量； （3）理化性质 ，包括性状、稳定性、溶解度； （4）质量标准及检验方法，质量标准指企业内控标准、 优级品标准和出口执行标准等系列标准，检验方法包括 准确的定量分析方法、杂质检查方法和杂质最高限度检 查方法等； （5）药理作用、不良反应、临床用途、适应症和用法、 对于原料药，主要指药理作用和临床用途； （6）包装要求与贮藏条件。 某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值，也以百分率表示。 收率一般要说明是按哪一种主要原料计算得到的。 3. 收率（产率） 4. 选择性 各种主、副产物中，主产物所占比率或百分率可用符号 φ 表示，则得： 原料转化率（X）、产物收率（Y）与选择性（φ）之间的关系可表示为： 5. 车间总收率 一个化学合成药物的生产过程由若干物理及化学反应工序组成。 各种工序都有一定的收率，车间总收率与各工序收率的关系为： Y1=83.1% Y2=91.0% Y3=86.0% Y4=76.5% Y5=78.0% Y6=78.0% 精致 Y7=91.0% ①收集和计算所必需的基本数据。 ②列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给 定条件画出流程简图。 ③选择物料计算的基准。 ④进行物料衡算 ⑤列出物料平衡表 输入与输出的物料平衡表 三废排量表 计算原辅材料消耗定额（kg） 四、物料计算的步骤 例：乙苯用混酸硝化，原料（工业用）乙苯的纯度为95%，混酸中（HNO3 32%， H2SO4 56%， H2O 12%），HNO3过剩率（HNO3过剩量与理论消耗量之比）为0.052，转化对、邻、间位分别为52%、43%和4%，若年产300吨对硝基乙苯，年工作日300天，试以 一天为基准作硝化反应的物料衡算。 （1）每天应生产的对硝基乙苯的量为： 300× 1000/300=1000kg （2）每天需投料乙苯： （纯乙苯） x =1351/0.95=1422kg（工业品） （3）每天副产邻、间位硝基乙苯： 1351 2 3 1 中试放大 物料平衡 3 3 生产工艺规程 学习内容 Learning Contents 第三节 生产工艺规程 《药品生产质量管理规范》是使药品生产从原始生产走向现代工业化生产的管理规范。 制药装备、材料来源和服务环境保护等要通过ISO 9000国际标准体系的认证。 ISO 9000 体系是国际标准化组织发布的质量与质量保证国际标准9000系列。 GMP质量体系和ISO 9000体系要有机结合起来。 制药过程有效化是按照GMP原则，系统地论证药品生产步骤、过程、设备、原料和人员等因素，建立过程信息汇集和评估的文件。 从工艺流程处于开发阶段开始，贯穿于整个生产阶段，从而保证整个生产工艺流程能够达到预定的结果，并保持一致性和连续性。 制药过程有效化的意义在于①降低成本；②过程最优化；③质量保证；④安全生产。 制药过程有效化 根据国家药品监督管理局《新药评审办法》的规定，原料药制备工艺的研究资料及文献资料是申报新药时提交的第5号资料，对于原料药，应包括试制路线、反应条件、工艺