临床药理学第10章_遗传药理学与临床用药教材教学课件.pptVIP

1. ?1肾上腺素受体（?1 adrenergic receptor） 基因定位：10q24~26，全长2.4 kb 。 SNPs 位点：＞18个，11个置换，7个颠换 。 基因多态性：A145G、G1165C 。 对药物作用的影响： ?1受体阻滞剂抗高血压病的治疗效果； 与Ser49Gly及Gly389Arg多态性的单倍体有关； ?1肾上腺素受体单倍体可作为美托洛尔抗高血压疗效的预测指标 。 2. 血管紧张素Ⅱ1型受体 （angiotensin Ⅱ type Ⅰ receptor, AT1） 基因定位：3q21~25，有5个外显子，编码含359个氨基酸残基的受体蛋白 。 SNPs位点：5个 T573C、A1062G、A1166C、G1517T、A1878G。 与高血压发病和药物作用的关系 A1166C突变—血管紧张素Ⅱ反应性； A1166C多态性 — 洛沙坦抑制高血压性心脏病胶原蛋白形成 。 第10章 遗传药理学与临床用药 主要内容 遗传药理学的基本概念 遗传因素对药动学的影响 药物氧化代谢酶的基因多态性 药物代谢转移酶基因多态性 药物转运体基因多态性 遗传因素对药效学的影响 药物效应酶的基因多态性 药物受体基因多态性 遗传药理学（Pharmacogenetics） 定义 研究内容 ① 探讨药物反应个体差异与遗传的关系； ② 阐明遗传变异的分子基础和临床意义； ③ 建立药物引起异常反应的预测方法； ④ 分析药物对遗传基因的影响； ⑤ 研究遗传病的药物治疗和基因治疗。 第一节遗传药理学的基本概念 遗传多态性（genetic polymorphism） 单核苷酸多态性 （single nucleotide polymorphisms, SNPs） 单倍体（haplotype） 连锁不平衡（linkage disequilibrium, LD） 限制性片段长度多态性 （restriction fragment length polymorphism, RFLP） 单基因遗传 ① 常染色体显性遗传； ② 常染色体隐性遗传； ③ X连锁显性遗传 ； ④ X连锁隐性遗传。 多基因遗传 第二节 遗传因素对药动学的影响 吸收：内因子缺乏与幼年型恶性贫血； 分布：遗传性甲状腺素结合球蛋白缺陷与甲亢； 代谢：CYP2C19的遗传多态性与抗溃疡治疗； 排泄：有机阴离子转运肽基因突变与新生儿 高胆红素血症。 概 述 常见引起药物代谢和转运缺陷的酶或蛋白 药物氧化代谢酶的基因多态性 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5 药物代谢转移酶的基因多态性 UGT、 GST、NAT 药物转运体的基因多态性 OATP、P-gp 一、药物氧化代谢酶的基因多态性 经CYP2D6代谢的药物 类 别 药 物 β受体阻断药 烯丙洛尔、丁呋洛尔、美托洛尔、布尼洛尔 β、α受体阻断药 卡维洛尔 抗心律失常药 奎尼丁、恩卡尼 、司巴丁、氟卡胺、普罗帕酮、阿普林定 降压药 异喹胍、胍生、吲哚拉明 抗心绞痛药 哌克昔林、特罗地林 镇痛药 曲马多 抗精神病药 奋乃静、氟哌啶醇、利螺环酮、硫利达嗪、珠氯噻醇 止咳平喘药 可待因、甲氧苯丙胺、右美沙芬 降血糖药 苯乙双胍 三环类抗抑郁药 阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪、地昔帕明、去甲替林 其他抗抑郁药 阿米夫胺、溴法罗明、马普替林、帕罗西汀、托莫西汀 5-HT拮抗剂 托烷司琼 4. CYP3A 基因定位：q21.3~22.1 。 代谢底物：介导50％经CYP450代谢的药物作用，如咪达唑仑、芬太尼、洛伐他汀、辛伐他汀。 等位基因： CYP3A4：30余种，CYP3A4*1B ~ CYP3A4*19。 CYP3A5：CYP3A5*1A ~ CYP3A5*7。 对药物作用的影响 CYP3A5*3 ： 咪达唑仑 。 二、药物代谢转移酶基因多态性 尿苷二磷酸-葡糖醛酸转移酶 （UDP-glucuronosyltransgerase, UGT） 家族成员：19种，UGT1和UGT2最重要。 UGT1 基因定位：2q37 。 基因结构：13种不同外显子和4个共同外显子。 亚家族成员：UGT1A1、1A3~10。 对药物作用的影响： UGT1A1*28 —— 伊立替康； UGT1A9*3 ——霉酚酸酯。 UGT2 基因定位：4q13 。 亚家族成员：UGT2A、UGT2