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第47章 抗恶性肿瘤药物 antineoplastic grugs Antineoplastic drugs Antineoplastic drugs 目前还无理想的防治办法。 主要方法：手术、放疗、化疗、生物治疗。 化疗药对癌C选择性低、毒性大。 Antineoplastic drugs 第一节 抗恶性肿瘤药的药理学基础 一、抗恶性肿瘤药的分类 （一）根据药物化学结构和来源 1、烷化剂 氮介类、甲烷磺酸酯类等。 2、抗代谢药 叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。 3、抗肿瘤抗生素 蒽环类抗生素、丝裂酶素、放线菌素类等。 4、抗肿瘤植物药 长春碱类、喜树碱类等。 5、激素 肾上腺皮质激素、雄激素等激素及拮抗药。 6、杂类 铂类配合物和酶等。 Antineoplastic drugs （二）根据抗肿瘤作用的生化机制 1、干扰核酸生物合成的药物 2、直接影响DNA结构和功能的药物 3、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 4、干扰蛋白合成与功能的药物 5、影响激素平衡的药物 6、其他 Antineoplastic drugs （三）、根据药物作用的周期或相对特异性 1、细胞周期非特异性药物 如烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物等。 2、细胞周期（时相）特异性药物 如抗代谢药，长春碱类药物等。 二、抗恶性肿瘤药的药理作用机制 Antineoplastic drugs (一) 抗肿瘤作用的细胞生物学机制 肿瘤细胞的共同特点： 与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。 从细胞生物学角度看，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。 Antineoplastic drugs 两类肿瘤细胞群 生长比率（growth fraction，GF）：肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比。 肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群（G0期）。 细胞增殖周期——细胞从一次分裂结束到下一次分裂 结束的时间。 分为四期 G1（DNA合成前期） M（有丝分裂期） G2（DNA合成后期） S（DNA合成期） Antineoplastic drugs 2. 非增殖细胞群 静止（G0）期细胞 （复发的根源） 无增殖力或已分化的细胞 死亡细胞 增殖细胞群：按指数分裂繁殖，对药物敏感 （增长快的肿瘤 GF值大接近于1，对药物最敏感、疗效好，GF值小的肿瘤，对药物不敏感，疗效差。） Antineoplastic drugs （二）抗肿瘤作用的生化机制 三、耐药性机制 化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药物产生不敏感现象称耐药性。是肿瘤化疗失败的主要原因，亦是肿瘤化疗急需解决的难题。 天然耐药性：对药物一开始就不敏感的现象，如处于非 增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿 瘤药不敏感。 Antineoplastic drugs 获得性耐药性：有的肿瘤细胞对原来敏感的药物，治疗 一段时间后才产生不敏感现象。 最突出、最常见的耐药性是多药耐药性或称多向耐药性 。 多向耐药性：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后， 产生了对多种结构不同、作用机制各异 的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。 Antineoplastic drugs 根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案，不但可以提高疗效、降低毒性，而且可以延缓耐药性的产生。 某些肿瘤耐药性逆转剂如维拉帕米、环孢素对减缓耐药性可能有一定作用。 Antineoplastic drugs 多药耐药性的共同特点： ①一般是亲脂性药物，分子量在300——900Da之间； ②药物进入细胞是通过被动扩散； ③药物在耐药细胞中的积聚比敏感细胞少，结果细胞内 的药物浓度不足而未能导致细胞毒作用 ； ④耐药细胞膜上多出现P-糖蛋白（P-glucoprotein, P-gp） 的跨膜蛋白。 P-gp依赖ATP介导药物转运，降低细胞内药物浓度，又称药物外排泵。