第六章节表观遗传学幻灯片.pptVIP

* 从头甲基化，就是向DNA上引入新的甲基化。从头甲基化就保证了基因组甲基化的可塑性。我们要继续追问的是：这种化学修饰，它究竟蕴涵着什么样的信息呢？ * 研究发现，在绝大多数情况下，DNA甲基化所提供的是关闭基因表达的信息，也称沉默信息。如果把基因的表达与关闭比作门的开与合， 那么DNA甲基化就好比一把锁，彻底而长久地关闭基因的表达。那么，小小的甲基化是如何扮演锁的角色的呢？目前有两种模型-阻止转录因子结合与染色质重塑。 * 甲基化的作用首先是关闭自私基因。人们把那些为了自己的利益而损害别人利益的行为称为自私。而基因组中的反转座子就具有这种特征，它们只顾扩增自己的基因，并在基因组内任意安插，破坏基因组的完整性，损害基因组的整体利益。所以必须把这些自私自利的家伙终生监禁起来，DNA甲基化的作用就是锁住它们。自私基因占人的基因组序列的17％，其比例远远超过正常编码基因，可见DNA甲基化这把锁是多么的重要。 * 一种是干扰转录因子结合。转录因子与特异识别序列结合，基因转录，如果识别位点被甲基化，转录因子就无法结合，基因的表达被沉默了。 * 另外一种机制是通过改变染色质的结构关闭基因的表达。DNA甲基化可以作为一种初始的沉默信号，召集甲基胞嘧啶结合蛋白MBD，后者又募集组蛋白去乙酰化酶，去掉组蛋白上的乙酰基，增强DNA与组蛋白的紧密结合；同时还能募集组蛋白甲基化酶，把组蛋白甲基化，相当于引入被放大的二级沉默信号， 被甲基化的组蛋白又募集染色质因子，把核小体紧紧地连接起来，最后形成紧密的异染色质结构，彻底关闭基因的表达。 * 2. DNA甲基化参与X染色体失活过程。哺乳动物雌性个体比雄性个体多一条X染色体，为了维持基因表达量的平衡, 其中一条染色体会被地沉默, 又称失活。如果不能有效地失活，也会引起一些疾病，如wiscot-aldrich，一种免疫缺陷性疾病。 * DNA甲基化控制遗传印迹（基因组印迹）。我们的所有基因几乎都有两份拷贝，一份来自父亲的染色体，一份来自母亲的染色体, 有一部分基因只有来自父亲（或母亲）的那一份表达，那么另一份就不表达，这种现象被称为遗传印迹。DNA甲基化就是负责沉默不表达的那份基因。这样，虽然父本染色体和和母本染色体所携带的遗传信息是相同的，但是遗传信息的表达却有差别。这种差别是导致驴骡和马骡长相特征不同的主要原因。如果遗传印迹丢失，两份拷贝都表达，产物就比正常多一倍，也会引起很多疾病，包括肿瘤。 * 基因组整体甲基化水平不足，引起染色体稳定性降低, 基因印迹丢失(loss of imprint， LOI)， 如IGF2， 激活癌基因, 如ras, pax， 。 * 基因特异性DNA过度甲基化在各种肿瘤中普遍存在，它最突出的作用是导致抑癌基因沉默, 还包括还包括一些细胞周期抑制基因，DNA损伤修复基因等。宙斯用金刚石锁链把造福人类的英雄普罗米休斯紧锁在高加索的的山顶上，DNA甲基化也象一把锁链，锁住了那些造福人体的基因里的英雄。 * 打开锁链，解救基因。抗DNA甲基化，恢复抑癌基因的表达已成为一种新的肿瘤治疗策略。 目前已有多种DNA甲基化酶抑制剂已经进入或即将进入肿瘤治疗的临床实验。其中Decitabine 走得最远，用于治疗髓性急性白血病已进入III 期临床实验。目前依然有许多实验室和公司都在致力于研发新的更强、更特异、毒性更小的甲基化酶抑制剂。 * 当然，抗甲基化治疗可能是把双刃剑，在治疗肿瘤的同时，也存在诱发新的肿瘤的风险。我们也可能是在杞人忧天，因为二期临床的报告结果依然是是令人乐观的。让我们换一个角度，能否利用DNA甲基化来治疗疾病呢？ * 能否造一把专用之锁，锁定致病基因这个魔鬼呢？靶向性DNA甲基化将可能是具有这样功能这样的一把锁。 * 在病毒基因的研究中，给DNA甲基化酶加一个特异性的DNA结合蛋白，如锌指蛋白，使它能够特异地识别有害基因，然后引入甲基化, 使之沉默，可阻断病毒的复制。 * 研究证实，打造的HSV病毒专用锁能有效地锁定病毒基因，使病毒基因组实现靶向性DNA甲基化。这是在病毒基因启动子区引入的甲基化。其它的是对照，说明了这把锁的作用具有高度的专一性。 * 这种靶向性DNA甲基化导致病毒基因表达的抑制，并最终抑制了活病毒的复制。下一步，能不能利用同样的策略特异性地锁住癌基因的表达呢？ 基因组印迹是性细胞系的一种表观遗传修饰，这种修饰有一整套分布于染色体不同部位的印迹中心来协调，印迹中心直接介导了印迹标记的建立及其在发育全过程中的维持和传递，并导致以亲本来源特异性方式优先表达两个亲本等位基因中的一个，而使另一个沉默。 研究表明，在哺乳动物中相当数量的印迹基因是与胎儿的生长发育和胎盘的功能密切相关的。 （五）基因表达重新编程 同一生物体中，由于基因表达模式的不同，造