第三章微生物药物制造工艺.ppt

在不同pH下各种型式的链霉素的平衡浓度 6 7 8 9 10 11 12 pH % 100 80 60 40 20 Str-H33+ Str Str-H22+ Str-H+ 5、成盐： 与磷钨酸、苦味酸、甲基橙等成盐沉淀，用于鉴别 与磺酸、羧酸、磷酸酯成盐，可溶于有机溶剂中，可用于溶媒萃取法。 与某些盐形成复盐，用于精制，如： 链霉素盐酸盐与氯化钙（在甲醇中）形成复盐，从甲醇中析出。复盐溶于水，可通过阴离子交换树脂（SO4）转为硫酸盐。 (二）、链霉素的制备 p585 影响工艺的因素 1.发酵液的过滤处理 2 树脂的吸附、洗脱 3 活性炭脱色、低温浓缩 三、大环内酯类抗生素 （一）、概述： 结构特点：以大环内酯为母体 共性： 1、无色弱碱性化合物 2、微溶于水，在水中溶解度随温度上升而下降 3、酸性条件苷键易水解，碱性内酯环易破坏 （二）、红霉素的主要性质 1、酸碱性：二甲氨基呈碱性 2、溶解性：易溶于醇、丙酮、氯仿、酯，微溶于乙醚和水，在水中溶解度55℃时最小 3、稳定性：pH6~8最稳定 （三）、制备工艺 工艺要点：发酵液的预处理和过滤；树脂的吸附、洗涤和解吸、反萃取、结晶 四、四环类抗生素 （一）、概述 结构上都含有四并苯母核 （二）、四环素性质 1、溶解性： 在pH4.5~7.5之间难溶于水 游离碱能溶于吡啶、甲醇、丁醇等有机溶剂和稀酸、稀碱 盐酸盐能溶于水，不溶或微溶于有机溶剂 2、稳定性： 干燥低温稳定 水溶液碱性条件下不稳定，酸性条件下（pH4~5）较稳定 3、化学反应： 差向异构化：弱酸性pH2~6 脱水反应：较强酸性pH2时脱水 碱性条件下降解：弱碱性pH8，C环打开 螯合反应： 与高价金属离子 成盐：四环素与尿素形成复盐，用于精制 与长链季胺碱成盐，带同萃取反应 5.基因改组（DNA Suffling） 第二节 抗生素制造工艺 β-内酰胺类抗生素 氨基糖苷类抗生素 大环内酯类抗生素 一般制备过程 培养发酵： 发酵液预处理 固液分离 胞内产物 细胞破碎 固液分离 胞外产物 初步纯化 精制 初步纯化方法： 沉淀、吸附、萃取、超滤 精制方法： 层析、电泳、结晶 选择方法依据 1、产品性质： 化学组成、分子量、稳定性、溶解度、解离特性等 2、主要杂质属性 3、方法前后衔接要求 4、产品质量要求 一、β-内酰胺类抗生素（一）结构与性质 a 青霉烷* b 青霉烯 c 头孢烷 d 头孢烯* e单环β-内酰胺 f 碳青霉烷* g 碳青霉烯* h 碳头孢烷 I 碳头孢烯 j 氧青霉烷* k 氧青霉烯 l 氧头孢烷 m 氧头孢烯 *天然产物 九十年代各国首次应用的抗细菌杭生素共24种，其中有头孢菌素14种，碳青霉烯2种，青霉烯1种，β一内酰胺酶抑制剂与其制剂1种，氨基糖苷、大环内酯与安莎类抗生索各2种。新上市的合成抗菌药共10种，包括喹诺酮类化合物9种和二氢叶酸还原酶抑制剂1种。 C NH CH CH C O O C N CH CH3 CH3 COOH S Site of penicillinase action. Breakage of the β- lactam ring. STRUCTURE OF PENICILLIN 共性： 羧基有弱酸性： 影响溶解度 β-内酰胺环不稳定 （二）、青霉素的制备 （A）、理化性质： 1、溶解性：受pH影响 游离酸：易溶于有机溶剂，难溶于水 盐：易溶于水，几乎不溶于有机溶剂 2、酸碱性：有机弱酸 3、稳定性： 温度、pH对其稳定性的影响 4降解反应 5、聚合反应 氨苄青霉素在水溶液中易形成聚合物，是氨苄青霉素过敏反应的主要过敏原之一。 6、过敏反应 可能为青霉噻唑多肽和青霉噻唑蛋白 （B）、制备工艺 1、菌种 最早的原始菌种是点青霉菌(Penicillium notatum)； 现用产黄青霉菌(Pen.chrysogenum) 按菌丝的形态分为丝状菌和球状菌两种。 国内青霉素生产厂大都采用绿