精细化学品合成技术药物与中间体 课件.pptVIP

第四章 药物与中间体;4.1 概述;人类寿命的第一次飞跃; 牛痘疫苗的发现，控制了天花的流行;人类寿命的第二次飞跃;1928年9月，英国细菌学家Alexander Fleming 发现青霉素。; 统计数据表明：; 我国历史上的三大医学著作：; 根据来源和性质分类;一、药物的基本性质;二、受体学说 Receptor theory; 配体与受体的结合是化学性的，既要求二者的构象互补，还需要二者间有相互吸引力。;药物和受体结合产生的效应有以下几种学说：;（二）速率学说;4.2 抗生素类药物中间体;4.2.1 β-内酰胺类（β-lactam antibiotics）;二、 作用机理：; β-内酰胺是青霉素头孢菌素制剂的基本结构，主要以6-氨基青霉烷酸（6-APA）的形式存在。; 天然青霉素由青霉菌发酵得到, 对链球菌、肺炎球菌、破伤风杆菌等具有良好的抗菌作用。治疗脑膜炎、猩红热、淋病、梅毒等 ; 发现青霉素的是英国细菌学家亚历山大·弗莱明。1928年，弗莱明在检查培养皿时发现，在培养皿中的葡萄球菌由于被污染而长了一大团霉杀死了，只有在离霉团较远的地方才有葡萄球菌生长。通过鉴定，弗莱明知道了这种霉菌属于青霉菌的一种，于是，他把经过过滤所得的含有这种霉菌分泌物的液体叫做“青霉素”。 ;;名称;缺点：天然青霉素不耐酸，不能口服，耐药性，时常过敏。; 侧链修饰方法：;半合成青霉素;广谱青霉素类 氨苄西林 (ampicillin) 、匹氨西林 (pivampicillin) 阿莫西林 (amoxycillin) 特点：广谱，耐酸，不耐酶 抗绿脓杆菌广谱青霉素类 羧苄西林 (carbenicillin)、 磺苄西林 (sulbenicillin) 替卡西林 (ticarcillin) 呋苄西林 (flubenicillin) 、阿洛西林 (azlocillin) 哌拉西林 (piperacillin) 、 美洛西林 (mezlocillin) 特点：广谱（G-杆菌、绿脓杆菌）;① R改变，如变为-NH2, -COOH, -SO3H,等极性基团, 可以扩大抗菌谱，抗菌能力↑。∵基团的亲水性越强, 对革兰氏阴性菌的作用越强，还有利于口服吸收。;② 在分子中适当位置引入具有立体障碍的基团可以克服耐药性，得到耐酸和耐酶的抗生素。例如引入呋喃、杂环等.;;2. 头孢菌素(Cephalosporins);——亲水性的侧链口服吸收差，毒性比较小，对酸比较稳定，与青霉素很少或无交叉过敏??应。;化学修饰与构效关系; 头孢类抗生素的发展;第二代; 第 三 代;第四代;4.2.2 硝基苯基正丙烷衍生物;② 对位必须是硝基,用其他基团代替时,疗效降低或失活.硝基位置变化，抗菌活性减少。;氯霉素的合成;氯霉素药物的抗菌机制：; 不良反应;2. 灰婴综合征 新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善，一旦氯霉素蓄积，就会出现呼吸、循环衰竭，BP下降，苍白。出现症状后约40%患者在 2-3天内死亡。新生儿、早产儿禁用。 ;4.2.3 对氨基苯磺酰胺衍生物(Sulfonamides);德国 Domagk;;例如:; 磺胺类药物的化学结构与生物活性的关系;∵这些基团可以在体内分解或还原成游离的氨基. ;⑥ -SO2NH2被取代, ; 磺胺类药物的合成;2-氨基磺胺嘧啶; 磺胺类药物的抗菌作用;4.2.4 氢化并四苯衍生物;① 金霉素（Chlortetracycline）;② 土霉素（Oxytetracycline）;③ 四环素（tetracycline）;4.2.5 氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）;4.3 解热镇痛药用中间体; 作用机制：;4.3.1 水杨酸类（Salicylic acid）; 早在1853年夏，弗雷德里克·热拉尔(Gerhardt)就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。;阿司匹林：缓解疼痛，抗风湿，阻止血栓形成。;4.3.2 苯胺类衍生物;对乙酰氨基苯酚; 解热镇痛作用较强 抗风湿作用很弱（对中枢COX强于外周） 对血小板和凝血无明显影响;合成工艺路线：;感冒药物;白加黑; 盐酸伪麻黄碱，具有