et－743现代海洋药物研究的成功典范.docVIP

ET-743，现代海洋药物研究的成功典范 海洋中蕴藏着丰富的生物资源，也包括许多人类至今尚未触及的未知领域。由于海洋生态环境的特殊性（高压、高盐、缺氧、避光），使得海洋生物产生一些结构特殊、生物活性显著的次生代谢物质，这些次生代谢产物成为药源性活性物质的重要源泉。 　 ET-743（图1）是从加勒比海鞘Ecteinascidia turbinata（图1）中分离得到的一种四氢异喹啉生物碱类化合物Ecteinascidin 743的简写。2007年在欧盟上市，商品名Yondelis（Trabectedin，曲贝替定），用于治疗软组织肉瘤和卵巢癌。ET-743从发现、研究到上市，历经了现代海洋药物发展的全过程，生动体现了现代科技发展对于生产力的巨大推动作用，成为现代海洋药物研究的成功典范。 图1 ET-743结构图和加勒比海鞘图 1、ET-743的发现 在1969年美国国家癌症研究院在对抗癌活性物质进行广泛筛选的过程中，发现海鞘的提取物显示较强的抗癌活性。1986年，伊利诺伊斯大学的Rinehart小组从海鞘中分得系列细胞毒活性的单体成分ET-729，ET-743，ET-745，ET-759A，ET-759B，ET-770 (ET后的数字代表各化合物的分子量)。1990年，随着现代波谱学技术的发展，借助于新的技术，特别是二维核磁共振技术的帮助，Wright和Rinehart两个小组同时确定了ET-743的分子是一类具有四氢异喹啉骨架的生物碱结构，ET-729，ET-745，ET-759A，ET-759B和ET-770五个结构类似物的结构也一并得到确定。1992年，ET-743的结构得到了单晶Ｘ－衍射的确认。从表1 可以看出，ET-743和ET-729 抗肿瘤活性最强，而最后将目标集中在ET-743的后续研发上，是因为它的含量最高（约0.0001%）。 表1 ET-743 及其类似物的抗肿瘤活性 ET-743的化学研究 由于ET-743结构的新颖性和显著的抗肿瘤活性，引起了化学家的广泛兴趣。因为ET-743在海鞘中的含量非常低，仅为百万分之一，从自然界中难以获得充足的药源。有机化学家开始了对其全合成的研究。从1996年到2013年的近二十年间，共有6个课题组分别进行了ET-743的全合成研究。分别是Corey (1996)， Fukuyama (2002)， JP Zhu (2005)，Danishefsky(2005)，Williams (2008)和Fukuyama （2013）。 虽然有不同的课题组分别从不同起始物开始完成了ET-743的全合成，但总体来说，合成步骤繁多，需要几十步反应，反应条件也比较复杂，难以满足工业化生产的需要。 化学研究的突破由负责药物研发授权的Pharma Mar公司实现。他们以cyanosafracin B为起始原料，利用该分子与ET-743具有相似的五环骨架和手性中心，进行半合成研究。通过对分子中相应部位的取代基进行结构修饰，最终得到ET-743，共20步反应，总收率1.14％（图2）。由于cyanosafracin B可以通过发酵的方法由荧光假单胞菌大量获得，从而能够获得足够量的药源供应。这也是目前工业化生产采用的方法。需要说明的是，这一方法的成功，是在全合成研究的基础上获得的。所以，虽然全合成没有在生产上得到应用，但是其研究方法和取得的成果却为后续研究奠定了基础。 图2 由cyanosafracin B半合成ET-743 ET-743的药理学研究 有了充足的药源，ET-743的药理学和临床研究才得以顺利展开。体外活性测试表明，ET-743对包括白血病、黑素瘤、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、软组织肉瘤、结肠癌、卵巢癌、直肠癌、肾癌、非小细胞肺癌及前列腺癌等肿瘤细胞都显示了良好的抑制活性。其药理活性远远高于目前临床上广泛使用的抗肿瘤药物，如紫杉醇、喜树碱、阿霉素、丝裂霉素、顺铂、博来霉素及依托泊苷等。其药效学的深入研究、临床试验及商品化是由PharmaMar (Zeltia 集团) and Ortho Biotech Products (强生公司) 以商品名Yondelis 或Trabectedin合作完成。在Ⅲ期临床试验中，ET-743被用于治疗软组织肉瘤和卵巢癌。欧盟和美国FDA 先后认同ET-743是治疗软组织肉瘤和卵巢癌的罕见药物。 同时，ET-743抗肿瘤作用机制也得到深入研究，有不同的作用机制。目前，最为广泛认可的机制是通过在DNA的复制过程中使DNA 双螺旋小沟处鸟嘌呤的N－2烷基化，从而阻断DNA 的复制和合成，抑制肿瘤细胞分裂生长。 4. ET-743的上市 2007年，作为治疗晚期或转移性软组织肉瘤在欧盟上市。2009年，作为联合用