第三章外周神经系统药物推荐.pptVIP

Procaine 的结构改造: Procaine易水解失效，储存不易，作用持续时间短。 为了克服易水解的缺点，提高酯基的稳定性,以Procaine 为先导物，进行结构修饰。 主要对其苯环、酯键和侧链进行改造 * 苯环改造: 电性效应→酯键水解减慢 丁卡因 氯普鲁卡因 羟普鲁卡因 氨布卡因 美布卡因 侧链改造: 立体位阻→使酯键不易水解 　海克卡因 美普卡因 将乙醇胺侧链延长→不影响活性 布他卡因 匹多卡因 酯键改造: O → S 硫卡因 * 丁卡因(Tetracaine) * * 作用强，广泛使用的局麻药 * 浸润麻醉、阻滞麻醉、 腰麻、 硬膜外麻醉、粘膜麻醉 (五官科)。 * 布他卡因(Butacaine) 丙醇胺侧链 * 阿司咪唑(Astemizole) 哌啶类药物 又名：息斯敏 * 作用特点: 1983年上市 哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂，曾是广泛使用的抗过敏药，强效，作用时间长，不具抗胆碱和局麻作用，不具中枢作用 但有心脏毒性，1999年由FDA决定撤出 该药修改说明书，它不再治皮肤过敏，只治季节性过敏性鼻炎 * 咪唑斯汀(Mizolastine) * 开发和作用特点: Mizolastine是法国Syntelabo公司研发，1998年在欧洲上市，国内的商品名为皿治林(Mizollen) Mizolastine为哌啶类药物，为第二代组胺H1受体拮抗剂，是目前非镇静性抗组胺药的主要类型 Mizolastine起效快，强效和长效，对H1受体有高度的特异性和选择性 代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，其代谢物无抗组胺作用 Mizolastine无心脏毒性 * 非镇静性抗组胺药: 难以通过血脑屏障进入中枢 丙胺类（阿伐斯汀）和哌嗪类（西替利嗪）是通过引入亲水性基团。 氨基醚类（氯马斯汀）和三环类（氯雷他定）是对外周H1受体选择性较高。 非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类（咪唑斯汀），是选择性外周H1受体拮抗剂 * §5. 局部麻醉药 Local Anesthetics * 局部麻醉药: 局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物 在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛 * 局麻药的作用机制: 局麻药降低神经细胞兴奋性，但不影响静息电位 目前大多数研究者倾向于认为局麻药是通过与钠离子通道的某个(些)位点结合而阻断钠离子传导来发挥作用的。 但这个(些) 结合位点的精确定位，以及为何所有的局麻药都作用于共同的位点，有待更深入的研究。 * 局部麻醉药分类: 1. 酯类: 盐酸普鲁卡因、丁卡因、布他卡因 2. 酰胺类: 盐酸利多卡因、吡咯卡因 3. 其他: * 氨基酮类: 盐酸达克罗宁 * 氨基醚类 * 氨基甲酸酯类 * 脒类: * 酯类局麻药: 共同的结构: 构成酯的两个部分 　　　　芳香酸 　　　　胺基醇 * 盐酸普鲁卡因: (Procaine Hydrochloride) 化学名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐　4-Aminobenzoic acid 2-(diethylamino) ethyl ester monohydrochloride 盐酸奴佛卡因 * 合成： * 普鲁卡因的发现: Procaine的发现及酯类局麻药的发展过程，提供了从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的一个经典例证。 * 1532年 , 人们就知道南美洲的古柯树叶可止痛。 1860年，Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱晶体，叫古柯碱，命名为可卡因(Cocaine)。 1884年，Cocaine作为局麻药正式应用于临床。 * 可卡因的缺点: 成瘾性(三大毒品之一) 致变态反应性、组织刺激性及水溶液不稳定等 价格高昂，来源有限 * 可卡因的结构优化: 结构简化，寻找更好的药物 * 1. 水解可卡因: 甲醇 爱康宁 苯甲酸 三者均无麻醉作用 用其他羧酸代替苯甲酸与爱康宁成酯，活性降低或消失 说明苯甲酸酯在可卡因的局麻作用中占有重要地位。 * 2.简化可卡因 * 说明 可卡因的甲氧羰基不是活性基团 托哌可卡因具有局麻作用 * 3. 简化爱康宁: * 说明 莨菪烷双环结构不是必需基团. * 4. 苯甲酸酯类化合物的研究: · 1890年证实对氨基苯甲酸乙酯具有局麻作用。 · 苯佐卡因的发现启示人们苯佐卡因和可卡因在结构上有某些联系。 * 之后又发现氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局麻作用 但溶解度较小，不能注射 制成盐酸盐则酸性太强 * 为了克服化