王秀珍《药物化学精品教学》第五章抗帕金森病药物和第六章 镇痛药案例版上课.pptVIP

第五章 抗帕金森病药物（antiparkinsonism drugs) 帕金森病：中枢神经系统锥体外系功能障碍引起的一种慢性进行性疾病，以肢体不自主抖动和姿势障碍等为特征。 病变部位：黑质－纹状体 抗帕金森病药物 一、拟多巴胺药物（dopamine analogs） 二、多巴胺受体激动剂（dopamine receptor agonists） 三、多巴胺加强剂（dopamine-potentiating agents） 四、其它药物（others） 一、拟多巴胺药物（dopamine analogs） 二、多巴胺受体激动剂（dopamine receptor agonists） 天然的镇痛药： 吗啡的结构特征 含有部分氢化的菲核 五个环组成的刚性分子 整个分子呈T型 B/C顺式C/D顺式C/E反式 五个手性碳 天然存在的吗啡为左旋体 吗啡的来源 阿片（鸦片）：罂粟未成熟蒴果的 浆汁干燥后形成的棕黑色膏状物。 阿片成分 吗啡 10 % 吗啡的理化性质 1、酸碱性 2、还原性 光照不稳定 3、脱水及分子重排 加热不稳定 4、鉴别反应 吗啡的酸碱性 吗啡的还原性 含酚及氮杂环 －可被氧化变色 －本品应避光，密闭保存 吗啡的脱水及分子重排 吗啡的鉴别反应 1、铁氰化钾＋三氯化铁作用－蓝色 2、中性三氯化铁试液－酚羟基；蓝色 3、甲醛硫酸试液－蓝紫色 4、钼酸铵硫酸溶液－变色过程 5、稀硫酸＋碘酸钾溶液＋氨水 6、亚硝酸反应 吗啡的临床应用 口服，胃肠道吸收，但肝脏首过效应显著，生物利用度低。 故常皮下和肌肉注射 吗啡的临床应用： －镇痛、镇咳、镇静 吗啡的作用机制 1、吗啡左旋体有镇痛及副作用，但右旋体则完全没有活性？ －－猜想：吗啡可能通过受体起效。 2、验证了受体的存在：在脑膜上存在高亲和力、可饱和、可与阿片生物碱进行立体化学特异性结合的受体，各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关。 3、对阿片受体进行研究：阿片受体分为μ、κ、δ和σ四种： μ受体镇痛活性最强，成瘾性也最强，是副作用产生的主要原因； δ受体成瘾性小，镇痛作用也不明显； κ受体镇痛活性介于前两者之间， 镇痛药的研究方向 1、寻找专属性的κ型受体激动剂可得到无成瘾性的镇痛药。 2、μ受体有两个亚型：μ1和μ2，其中μ1为纯镇痛作用的受体，寻找专属的μ1受体激动剂，可望得到高效非成瘾性的镇痛药。 吗啡的结构修饰 克服吗啡易上瘾、呼吸抑制等副作用 镇痛药 阿片受体 镇痛 内源性镇痛物质－－脑啡肽：在脑内分布与阿片受体分布相似，与阿片受体结合后产生吗啡样作用 1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽 亮氨酸 脑啡肽（L-enkephalin） 甲硫氨酸 脑啡肽（M-enkephalin） 合成镇痛药-1一、哌啶类（piperidines） 合成镇痛药-2二、苯基丙胺类（phenylpropylamines） 半合成镇痛药－3三、苯并吗喃类（benzomorphanes） 半合成镇痛药－4四、吗啡喃类（morphinanes） 共同的结构特征 1、平坦的芳环 2、碱性中心 －能在生理条件下大部分电离为阳离子 3、有哌啶或类似哌啶的空间结构，而烃基部分在立体构型中应突出于平面的前方 溴化甲基纳曲酮 外周μ阿片受体拮抗剂 吗啡结构改造 二氢埃托啡 丁丙诺啡 蒂巴因 吗啡 吗啡类衍生物的构效关系 合成镇痛药的寻找 吗啡 哌替啶 1-甲基-4-苯基-4- 哌啶甲酸乙酯 哌替啶为典型的阿片μ受体激动剂，镇痛活性为吗啡的1/10，但成瘾性亦弱，不良反应较少。 杜冷丁 －－相当于吗啡A环、E环类似物 盐酸哌替啶的体内代谢 哌替啶结构改造得到的药物 芬太尼类衍生物 芬太尼 阿尼利定 苯哌利定 匹米诺定 枸橼酸芬太尼（fentanyl citrate） 本品为人工合成的μ阿片受体激动剂，作用强度为吗啡的80倍。 本品有成瘾性，但较哌替啶轻。 吗啡 哌替啶 1 2 3 4 5 6 7 ? 美沙酮 4,4-二苯基-6-(二甲胺基)-3-庚酮 盐酸美沙酮临床应用 1、为阿片受体激动剂 －镇痛效果与吗啡相当，强于哌替啶 －左旋体镇痛作用20倍于右旋体 2、适用于各种剧烈疼痛 3、显著镇咳作用 4、成瘾性较小 －主要用于海洛因成瘾 的戒除治疗（脱瘾疗法） 5、毒性较大 －有效剂量与中毒剂量接近，安全度小 同类其他开链药物 盐酸右丙氧芬