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肿瘤免疫学Tumor Immunology 肿瘤免疫学历史 旧分子时代：20世纪50年代 新分子时代：20世纪90年代 免疫治疗时代：21世纪 一、肿瘤抗原 二、抗肿瘤免疫 三、肿瘤免疫逃逸 四、肿瘤免疫治疗 一 肿瘤抗原 肿瘤抗原检测方法 动物肿瘤移植排斥试验 - TSA 特异性单克隆抗体的应用 - TAA 肿瘤特异性 T 细胞系 - 黑色素瘤抗原 Fetal antigen (胚胎抗原) Tissue-specific differntiation TAA（组织特异性分化 TAA） overexpressed protein TAA (高表达的肿瘤相关抗原） 胚胎抗原 癌胚抗原（CEA)：结肠癌 甲胎蛋白（AFP）：肝癌 组织特异性分化TAA PSA (前列腺特异性抗原) ：前列癌 MelanA/MART-1 (黑色素细胞分化抗原） gp100 （黑色素瘤相关基因） Tyrosinase（酪氨酸酶）：黑色素瘤 Protease 3 （蛋白酶3）：慢性髓性白血病 GD2\GD3(神经结苷脂）： 高表达的肿瘤相关抗原 HER-2/neu(表皮生长因子受体，ErbB-2）：高表达于乳腺癌、宫颈癌等腺癌。已进入临床研究。 MUC1 : 粘蛋白家族 CA125：高表达于卵巢癌。 研究肿瘤相关性抗原的意义 肿瘤诊断的辅助指标 导向治疗的靶点 肿瘤疫苗的研制 肿瘤特异性抗原的种类 恶性黑色素瘤基因（MAGE）编码的MZ2-E抗原 病毒编码的基因：HPV17 编码的E6/E7, EB编码的EBNA-1 p53 突变—乳腺癌 ras 基因突变—胰腺癌 融合蛋白bcr-abl —慢性髓性白血病 肿瘤特异性抗原的意义 肿瘤诊断和治疗的有效靶点。 但由于不同个体、不同组织上所发生的肿瘤彼此抗原性不同，互相没有交叉反应给肿瘤的免疫学诊断和治疗带来极大的困难。 二、 抗肿瘤免疫 机体免疫系统所有组分，特异的和非特异的, 体液和细胞免疫均影响肿瘤的发生发展，清除肿瘤主要依靠CTL。 细胞介导的抗肿瘤免疫 细胞毒T淋巴细胞(CTL) NK细胞 巨噬细胞 LAK细胞 TIL细胞 体液介导的抗肿瘤免疫 淋巴细胞依赖性抗体(IgG) 补体依赖细胞毒抗体(IgM) 嗜细胞性抗体(IgG1,IgG2) 免疫耐受及免疫抑制 抗原调变 肿瘤细胞表面分子的改变 抗原加工途径改变 Fas 反击 免疫耐受 小剂量多次接触 肿瘤抗原与未成熟的淋巴细胞接触 Ts : Treg( CD4+CD25+), 分泌 IL-10, TGF-? 肿瘤分泌抑制因子： TGF-? 抑制 Th1 细胞活性。 IL-10 PGE 抗原调变 由于对肿瘤抗原的免疫应答导致肿瘤对表面抗原的减少、减弱或丢失，使免疫系统不能识别。 肿瘤细胞表面分子的改变 MHCI B7 ICAM-1，LFA3。 LFA1-ICAM-1，CD2-LFA3。 抗原加工途径的改变 LMP 巨大多功能蛋白酶体 TAP 转运蛋白 肿瘤细胞抗原加工途径的改变 Fas 的反击 某些肿瘤细胞表达大量的FasL,通过Fas/FasL 系统诱导淋巴细胞凋亡。 近年的热点话题 肿瘤微环境 肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAM) 调节性T细胞 (regulatory T cells,Treg) 髓系来源的抑制性细胞 (myeloid-derived suppressor cells, MDSC) Th17 DC，T，B，NK TAM: 属于M2型，促进血管生成，侵袭和转移，监测预后。 巨噬细胞分型： M1 和 M2型 M1: IFN-γ诱导，分泌IL-1, IL-6, IL-12 or IL-23, TNF-α.促炎、抗菌，抗肿瘤。 M2: IL-4, IL-10, IL-13 诱导,分泌 IL-10，ARG1，组 织修复，抑制炎症、促进肿瘤生长。 Treg：CD4+ CD25+ Foxp3+ 分泌免疫抑制因子IL-10, TGF-β。TGF-β抑制 抗肿瘤T细胞，促进Th17分化 Th17： 与自身免疫病有关，是促进肿瘤生长的细胞，分泌IL-17,IL-21,能调节 IL-23 分泌。IL-23 能促进肿瘤生长。 MDSC：GR1+CD11b+,表达多种促血管形成因子，表达高水平 ARG1、iNOS、ROS、IL-10，抑制T细胞、NK、巨噬细胞的抗肿瘤作用。 TGF-? 抑制 Th 细胞活性。 Soluble Fas Ligand IDO: indolamine-2,3-dioxygenase 抑制 T 细胞活化。其抑制剂可恢复免疫 功能排除肿瘤。