第八章 人类医学遗传学 线粒体遗传病.pptVIP

* * * * 第八章 线粒体遗传病 线粒体（mitochondria） 线粒体是真核细胞的能量代谢中心，其内膜上富含呼吸链-氧化磷酸化系统的酶复合体，可通过电子传递和氧化磷酸化生成ATP,为细胞提供进行各种生命活动所需要的能量。 线粒体内含有独立的DNA和转译系统，能自主地进行复制、转录和翻译，是许多人类疾病的病因。 线粒体遗传学研究简史 1894年，在动物细胞质内发现线粒体； 随后，对线粒体的结构和功能进行了详细的研究； 1963年，Nass首次在鸡卵母细胞中发现线粒体中存在 DNA,同年，Schatz分离到完整的线粒体DNA(mtDNA) 1987年，Wallace等通过对线粒体DNA突变和Leber遗 传性视神经病之间关系的研究，明确提出mtDNA突变可 引起人类的疾病。 目前已发现，人类60余种疾病与mtDNA突变有关。 第一节 人类线粒体基因组 一、线粒体基因组的结构 每个体细胞中含数以百计的线粒体，每个线粒体内含 2-10个拷贝的DNA mtDNA全长16,569bp,不与组蛋白结合，裸露双链 闭合环状，分为重链（H链）和轻链（L链） 分为编码区和非编码区，编码区含37个基因 2个基因编码线粒体 rRNA（16S、12S） 22个基因编码线粒体 tRNA 13个基因编码与线粒体氧化磷酸化有关的蛋白质 二、线粒体DNA的复制——半保留复制 D环复制 三、线粒体基因转录的特点 (1) 两条链均具有编码功能： H链编码2个rRNA,12个mRNA,14个tRNA; L链编码1个mRNA,8个Trna; (2) 两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同速率 转录，L链按顺时针方向转录；H链按逆时针方向转录； (3) mtDNA的基因之间无终止子，因此两条链各自产生 一个巨大的多顺反子初级转录mRNA (4) tRNA基因通常位于mRNA和基因之间 核酸酶准确识别tRNA并在其两端剪切转录本 (5) mtDNA的遗传密码与核DNA不完全相同 如：UGA-色氨酸；AGA、AGG-终止子 (6)线粒体中的tRNA兼用性较强： 1个tRNA往往可以识别几个简并密码子 第二节 线粒体基因的突变 一、mtDNA突变率极高——比核DNA高10~20倍 原因： 1、mtDNA不与组蛋白结合，缺乏组蛋白的保护； 2、mtDNA中基因排列非常紧凑 3、mtDNA位于线粒体内膜附近， 直接暴露于呼吸代谢产生的超氧离子和电子传递产生 的羟自由基中，极易受氧化损伤 4、mtDNA复制频率较高，且复制时不对称 5、缺乏有效的DNA损伤修复能力 二、mtDNA突变类型 1、点突变：突变位置不同，效应不同 tRNA或rRNA基因突变→tRNA或rRNA结构异常→ 呼吸链中多种酶合成障碍 mRNA基因突变→氧化磷酸化相关酶的结构和活性 改变→细胞氧化磷酸化功能下降 2、大片段重组：包括缺失和重复 3、mtDNA数量减少 可能由核基因缺陷导致线粒体功能障碍 第三节 线粒体遗传病的传递和发病规律 一、母系遗传 线粒体疾病遗传系谱 二、异质性——同一个体存在两种或两种以上类型 的mtDNA 三、阈值效应 阈值：细胞内突变型和野生型mtDNA的相对比例，能引 起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数 量称阈值。 四、不均等的有丝分裂分离 复制分离：细胞有丝分裂时，线粒体随机分配到子细胞 中，这种随机分配导致mtDNA异质性变化的过程 称为复制分离。 分裂旺盛的细胞往往具有排斥突变mtDNA的趋势，而突变mtDNA具有复制优势，在分裂不旺盛的细胞中逐渐积累。 第四节 常见线粒体遗传病 线粒体疾病通常累及多个系统，表现型有高度差异， 但因中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，因此， 当mtDNA突变时，这两个系统将遭受较为严重的损害。 线粒体脑病：病变以中枢神经系统为主 线粒体肌病：病变以骨骼肌为主 线粒体脑肌病：病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌 一、Leber遗传性视神经病（LHON） 1871年，Leber医生首次报道，主要症状为视神经退行性病变，也称之为Leber视神经萎缩。 双胞胎患病兄弟 视乳头盘血管膨胀、视神经萎缩 临床表现 通常18~20岁发病，初时视物模糊，几个月后出现 无痛性、完全或接近完全的失明 双侧视神经严重萎缩 可伴有周围神经的退化、震颤、