daintainaif1对乳腺癌细胞mdamb231 mcf7生理功能的影响word格式论文.docx

1绪论1.1巨噬细胞巨噬细胞是免疫细胞的一种，具有多种功能，是研究细胞吞噬，细胞免疫和分 子免疫的重要研究对象。血液中的单核细胞迁移到组织中，可以分化成巨噬细胞， 在不同的器官，不同的组织中有不同的类型和命名。以前，认为激活后的巨噬细胞可以分泌多种炎症因子，可以杀伤细胞内的病原 体。近来的研究表明巨噬细胞至少可以分为三个活化的巨噬细胞亚类，它们行使不 同的生理功能和免疫功能[1, 2]。第一类激活的巨噬细胞称为经典活化巨噬细胞，它们可以被双信号激活，即 IFN-γ （Interferon γ）和TNF-α (Tumor necrosis factor α)，它们可以分泌NO（Nitric Oxide）, IL-12（Interleukin 12）,TNF-α，它们的功能就是作为Th1(T help 1)细胞免疫 反应中的效应细胞。第二类称为可替代性激活的巨噬细胞[3]。在存在IL-4,IL-13,维生素D3，糖皮质激 素，TGF-β（Transforming growth factor β）等条件下，会降低巨噬细胞的抗原递呈能 力，上调表达甘露糖受体和清道夫受体的能力。这类巨噬细胞可以抑制T细胞增生和 活力，但是不能产生NO和IL-12，结果是它们有相对弱的杀伤细胞内病原体和清除细 胞碎片的能力，它们可以产生一些细胞外基质，因此参与了间充质形成和组织修复 的工作[4]。近来的研究表明，可替代性激活的巨噬细胞参与了肿瘤生长中的血管形成， 免疫抑制[5, 6]。现在认为肿瘤相关的巨噬细胞表型就是可替代性激活的巨噬细胞。肿 瘤相关的巨噬细胞可能在Th2细胞因子如IL-6,IL-13的刺激下向可替代性的巨噬细胞 激活转变，表达高水平的MMP（Matrix metalloproteinase），IL-10 [7, 8]。第三类是II型激活巨噬细胞。它们具有抗炎症效应，可以产生Th2型的免疫反应 抗原[9]。因此，上述三类巨噬细胞可以形成自己的调控网络，并且针对刺激作出倾向 性的反应。1.2肿瘤相关的巨噬细胞现在认为肿瘤相关的巨噬细胞（Tumor associated macrophage,TAM）属于可替代 性激活的巨噬细胞这种类型。作为实体瘤中渗透的淋巴的主要成分，肿瘤相关的巨 噬细胞在肿瘤发生，肿瘤生长，侵润，转移，诱导血管，淋巴管形成中扮演重要角 色，如非-小细胞肺癌，乳腺癌，恶性黑色素瘤，大肠癌[10-13]。肿瘤相关的巨噬细胞 会分泌大量的促炎症细胞因子，生长因子，趋化因子，蛋白酶。对非-小细胞肺癌标 本分析表明肿瘤相关的巨噬细胞数目与微血管密度成正相关，预示着患者不良预后 [11]。肺癌细胞与巨噬细胞共培养之后，肺癌细胞通过上调IL-6,IL-8,MMP9表现出高 迁移和基质降解的潜力，肿瘤相关的巨噬细胞产生大量的 VEGF-C （ Vascular endothelial growth factor）,VEGF-D，其密度与炎症反应，淋巴结转移相关[14]。肿瘤 细胞转移是一个复杂的多步骤过程。一般认为，肿瘤细胞为了转移，细胞变得高度 活跃，降解基膜，消化细胞外膜制造一个通路，侵入血管或淋巴管，抵抗归巢凋亡， 系于内皮组织，通过血管内渗跨膜，侵入靶组织，存活下来，然后进一步生长[15]， 在此过程中，肿瘤微环境对肿瘤细胞的转移有着深远的影响。获得性和先天性免疫细胞参与肿瘤细胞的免疫监视和清除。单核/巨噬细胞可能 是防御肿瘤的第一道防线，它们可以快速增生并且释放细胞因子吸引并且活化树状 细胞和杀伤细胞。反过来，活化的树状细胞和杀伤细胞起始了对抗转化细胞的免疫 反应[16]。理想上，杀伤细胞可以破坏肿瘤进程[17]。当癌细胞免疫监督不在有效的时 候，肿瘤细胞渗透，炎症细胞就会和平相处，并且会有助于新生瘤进程。这个开关 主要是巨噬细胞，它的表型可以从促炎症的状态变为促血管形成状态，通过释放蛋 白酶，血管形成因子和细胞因子有助于恶性转变[18-22]。反过来，肿瘤细胞会分泌细 胞因子，促炎症因子和促肿瘤的细胞因子的平衡有助于肿瘤发生。肿瘤组织中降低 巨噬细胞的数量或者削弱巨噬细胞的功能会阻碍血管形成，上调巨噬细胞的数量有 助于血管形成[23, 24]。因此，可以说由抗肿瘤免疫到肿瘤生长和血管形成的开关部分 是由单核/巨噬细胞所控制的。1.2.1肿瘤相关的巨噬细胞与肿瘤发生发展临床研究表明，乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，宫颈癌，食道癌，膀胱癌患者的预 后跟肿瘤相关的巨噬细胞相关。肿瘤相关的巨噬细胞与肿瘤组织中血管生成和淋巴 管生成相关。这些临床研究与动物模型敲除肿瘤相关的巨噬细胞后动物肿瘤发生发 展进程的相关性是一致的[25]。1.2.2肿瘤微环境教化免疫细胞肿瘤细胞或间质细胞分泌的生长因子和趋化因子会把巨噬细胞招募到肿瘤组 织。巨噬细