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DPP-IV 抑制剂西格列汀对糖尿病肾病大鼠ERK1/2 信号通路的影响 摘要目的：观察 DPP-IV 抑制剂西格列汀对糖尿病肾病大鼠的肾脏保护作用，并观察西格列 汀对 ERK1/2 信号通路的影响。方法：将 40 只健康清洁雄性 Wistar 大鼠，随机数字法进行分组，分别将大鼠分为正常 组（NC）、糖尿病模型组（DN），高糖+sitagliptin 低剂量药物干预组（ST1）、高 糖+sitagliptin 高剂量药物干预组（ST2），每组 10 只。利用高糖高脂饲料及腹腔内注 射 STZ（40mg/kg）建立 2 型 DN 大鼠模型。成模后，ST1 组、ST2 组分别予以不同剂 量 sitagliptin（5mg ?kg-1 ?d -1、10mg ?kg-1 ?d -1）药物灌胃治疗；分别于第 0w、4w、8w、 12w、16w 观察各组大鼠 AER 及体重的变化。第 16w 末处死大鼠，检测 BG、HbA1C、 Scr 及 KW/BW；取左侧肾脏做 HE、PAS 染色，在光镜下观察肾组织的病理形态；用 免疫组化法及实时 PCR 检测肾小球足细胞因子 podocalyxin；凋亡调节因子 bax/ bcl-2； ERK1/2 及 DPP-IV、GLP-1 蛋白及 mRNA 的表达。结果：1.与 NC 组相比，DN 组、ST1 组和 ST2 组大鼠体重都是减低的（P0.05），但 DN 组、ST1 组、ST2 组三组相相比，三组体重变化不明显，被认为无统计学意义（P0.01）。2.16 周后， ST1 组、ST2 组与模型组（DN 组）血糖（BG）[（15.7±0.5）、（11.0±0.4） 比（21.52±0.2）mmol/L]，尿白蛋白排泄率（AER）[（78.21±0.02）、（65.45±0.96） 比（90.67±0.57）mg/d]，Scr [（93.34±9.42）、（80.23±7.02）比（110±8.20）umol/L]，IHbA1C [（8.1±0.02）、（7.5±0.01）比（9.0±0.12）]和肾脏肥大指数[（9.10±0.65）、（7.24±0.34）比（12.34±0.23）mg/g] 相比，上述各组数值均明显低于 DN（P0.05） 组，且 ST2 组上述变化尤其明显（P0.05），差异有统计学意义。3.肾脏组织光镜结果：NC 组大鼠肾脏结构完整，未见明显肾脏结构的破坏。DN 组大鼠肾小球体积肥大，GBM 增厚，系膜轻度增生，有部分肾小球内毛细血管管腔 扩大，肾间质区可见大量炎性细胞，如淋巴细胞及单核细胞明显浸润。与 DN 组相比 较，ST1 组、ST2 组大鼠肾小球系膜细胞轻度增生，系膜基质病变减轻，仅可见少量 炎性细胞浸润，且 ST2 组较 ST1 组病理方面改善效果尤为明显。4.免疫组化显示：与 DN 组比较，高糖+西格列汀药物干预组（ST1 组、ST2 组） podocalyxin 和 GLP-1 蛋白表达增加明显（P0.05）；DPP-IV、bax/bcl-2、ERK1/2 蛋 白表达明显降低（P0.05），与 ST1 组相比较，ST2 组上述变化更明显（P0.05）， 被认为在统计学方面有差别。5.实时荧光定量 PCR 结果：与 DN 组相比较， ST1 组、ST2 组 podocalyxin、GLP-1 mRNA 表达明显增加（P0.05）；DPP-IV、bax/bcl-2、ERK1/2 mRNA 表达均明显降 低（P0.05），且 ST2 组上述变化更明显（P0.05），差别有统计学意义。结论：1.西格列汀可以降低 2 型 DN 大鼠 BG、AER 水平，减轻肾小球病理损害，延缓 早期 DN 进展，对肾脏有保护作用。2.西格列汀改善蛋白尿，延缓 DN 进展，其机制可能是阻止 ERK1/2 信号通路的 激活，bax/bcl-2 明显降低，从而使肾小球足细胞的凋亡减少，此作用可能是西格列汀 独立于降糖以外的肾脏保护机制之一。关键词： 西格列汀；糖尿病肾病；足细胞；信号通路；凋亡因子Effect of DPP-IV inhibitor sitagliptin on ERK1/2 signal pathway in diabetic nephropathy ratsAbstractObjective:Observe sitagliptin on diabetic nephropathy (DN) rats renal protective effects and impact on ERK1/2 signaling pathways.Methords:Choose 40 clean and healthy male Wistar rats were divided into no