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第六章 激素类药物 教学目的要求：掌握糖皮质激素、胰岛素及口服降糖药的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应；了解盐皮质激素及促肾上腺皮质激素的临床作用。 课时数：4。 第一节 肾上腺皮质激素类药物 肾上腺分为肾上腺髓质( adrenoline)和肾上腺皮质。肾上腺皮质又分为：球状带（分泌mineralocorticoids）、束状带（分泌glucocorticoids）和网状带（分泌sex hermones）。盐皮质激素（mineralocorticoids）和糖皮质激素（glucocorticoids）统称为肾上腺皮质激素类药物。 [构效关系] 皮质激素的基本结构是环戊烷多氢菲，包括A、B、C、D四个环，又称甾核，均属于甾体类化合物。 1)生物活性的必须基团 A环：C3上的酮基，C4~C5之间的氢键。 D环：C20的羰基 2)糖、盐皮质激素结构上的主要区别： 糖皮质激素：*C11上有氧or羟基； 盐皮质激素：*C11上无氧or有氧与C18相连形成内酯环。 体内可以测到分泌量的皮质激素包括： 糖皮质激素：皮质醇（氢化可的松）、可的松（皮质素）、皮质酮、11-去氢皮质酮；盐皮质激素：醛固酮、11-去氧皮质醇、11-去氧皮质酮。 天然的皮质激素进入人体内后很快被肝药酶降解，所以不易口服。人工合成的类似物，通过化学结构的改变，不仅可以防止药物的降解，还可以延长药物的t1/2，提高药物疗效。例（糖皮）： 1）A环（中效）：C1-C2导入双键，糖代谢及抗炎作用增强4~5倍，水盐代谢作用↓；可的松，变成强的松（泼尼松）；氢化可的松，变成强的松龙（泼尼松龙）。 2）B环（中效）：C6-α位引入甲基-CH3，C9-α位引入F，抗炎作用增强。水盐代谢作用进一步减弱。泼尼松，变成甲泼尼松； 3） C16-α位引入羟基，不仅可以取消保Na+作用，而且排出Na+；如去炎松(曲安西龙)。 4）D环（长效）：C16-α位或β位引入甲基，抗炎作用提高更多，水盐代谢作用更弱；如地塞米松，倍他米松。外用，B环：C6、9位加F；D环：C16~17加缩丙酮，抗炎作用更强，水盐代谢也强。如，氟轻松。 但是，至今仍不能通过对结构的改变，将其抗炎、抑制免疫、糖代谢三种药理作用绝然分开，所以长期用药仍有不良反应。 一、糖皮质激素 glucocorticoids GCS GCS对机体的作用广泛而复杂，生理剂量时，主要参与机体三大物质（糖、脂肪、蛋白质）及水、电解质代谢。超过生理剂量时，除了影响物质代谢，还有抗炎、抗休克、免疫抑制等药理作用。 （一）糖皮质激素的生理功能 1.糖皮质激素的生理功能： 糖代谢：糖愿异生↑，葡萄糖异生↑，抗胰岛素作用↑，抑制葡萄糖利用，血糖↑，糖原↑(包括肝糖原、肌糖原)； 蛋白代谢：抑制合成，加速分解(作用与胰岛素相反)，使皮肤变薄，肌肉萎缩无力，骨质疏松，淋巴组织萎缩，伤口难愈合； 脂 代谢：脂肪分解及重新分布，产生向心性肥胖（满月脸、水牛背），原因：血糖↑，胰岛素↑，脂肪沉积于敏感组织（面、颈、背、胸、腹、臀）； 水盐代谢：长期大量有盐皮质激素样作用，水钠潴留，丢K+、Ca2+和磷。 2.糖皮质激素的调节： a.中枢调节：下丘脑释放促皮质素释放激素（CRF），作用于垂体前叶产生ACTH，作用于肾上腺皮质，产生cortisone和hydrocortisone。对下丘脑、垂体产生负反馈抑制。 b. ACTH维持肾上腺皮质正常形态和功能，促糖皮质激素分泌，若长期大量用糖皮质激素，ACTH↓，皮质萎缩，功能减退； c.糖皮质激素分泌有昼夜节律：凌晨高峰，中午低谷（ACTH昼夜节律引起）。 3.糖皮质激素的特定效应： 1）脂皮素（Lipocortin）↑：使磷脂酶A2(PLA2)活性↓，PG↓、LT↓、PAF↓； 2）细胞因子↓，包括IL1~6、8，TNF、γ-干扰素、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、心肌抑制因子（MDF）、NOS等； 3）血细胞：淋巴细胞↓，纤维母细胞↓，中性粒细胞↑，红细胞（血红蛋白）↑，血小板↑，纤维蛋白原↑； 4）其他：胃酸↑，胃蛋白酶↑，血管紧张素转化酶（ACE）↑，缓激肽↓，胃粘液↓。 4.作用机制 激素分两大类：含氮激素（肽类和蛋白质、胺类）：第二信使学说（通过G蛋白、第二信使发挥作用）；甾体类（类固醇激素）（肾上腺皮质、性腺分泌）：基因表达学说（与胞浆受体结合，再与核内受体结合，调节表达）。 目前研究认为，体内正常存在的甾体激素很多，虽然它们的生理功能相差很大，但作用机理相似，各受体均属于一个结构、功能相似的大家族。即由800aa组成的蛋白质，它的一级结构中有三个重要的功能区： 1）羧基端的GCS结合区，包括： ①Tau2区：对GCS-GR复合物进入细胞核由促进作用； ②热休克