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erk12对高糖环境下足细胞凋亡作用及来氟米特对其影响word格式论文
学位论文独创性声明本人声明,所呈交的学位论文系在导师指导下本人独立完成的研究成果。文中任何引用他人的成果,均已做出明确标注或得到许可。论文内容未包含法律意义上已属于他人的任何形式的研究成果,也不包含本人已用于其他学位申请的论文或成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本文如违反上述声明,愿意承担以下责任和后果:1、交回学校授予的学位证书;2、学校可在相关媒体上对作者本人的行为进行通报;3、本文按照学校规定的方式,对因不当取得学位给学校造成的名誉损害,进行公开道歉。4、本人负责因论文成果不实产生的法律纠纷。论文作者签名:日期:年月日学位论文版权使用授权书本人完全了解山西医科大学有关保留、使用学位论文的规定,同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅;本人授权山西医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时,署名单位仍然为山西医科大学。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名:日期:年月日指导教师签名:日期:年月日(本声明的版权归山西医科大学所有,未经许可,任何单位及任何个人不得擅自使用)前言糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)是糖尿病(diabetesmellitus,DM)主要的而且较为严重的微血管并发症之一,也是糖尿病病人死亡的主要原因之一。DN发生过程较为缓慢、隐蔽,其最主要临床征象是蛋白尿,而病程发展到临床期出现持续性蛋白尿后其病情多不可逆,而进行性进展为终末期肾衰竭。既往研究认为,DN的主要病理特征是肾小球细胞外基质堆积、系膜增宽、基底膜增厚,肾小球硬化及肾间质纤维化。然而,这些因素仅能解释30%~50%的尿蛋白排泄率和肾小球滤过率的变化[1][2]。近年来,肾小球滤过屏障结构和功能的改变,尤其是作为肾小球滤过屏障结构成分的足细胞在糖尿病肾病发生、发展中的作用,成为研究热点。足细胞是附着在GBM外侧高度分化的细胞,通过其表面的黏附蛋白——α3β1整合素和肌营养不良蛋白聚糖黏附GBM,它从胞体伸出许多突起形成足突。相邻的足突之间有直径为30~40nm的裂孔,并通过渗透性的裂孔隔膜相连。水和小分子溶剂可以自由通过裂孔隔膜,但大分子的血浆蛋白不能通过,成为阻止蛋白等大分子滤过的最后屏障。近年来,随着生化技术的发展,动物及人的足细胞系建立,足细胞的一些标志分子的发现,对足细胞的认识逐渐深入,研究认为足细胞的功能损伤与蛋白尿的产生有关;足细胞形态结构及其相关分子的改变在DN发生发展过程中起着重要作用。DallaVestra[2]等通过对67 例白人2型糖尿病患者肾活检分析发现,2型糖尿病患者足细胞数量明显低于正常对照组,尿白蛋白的排泄率与足细胞的密度成反比。刘志红[3]等对2型DN患者研究表明,DN早期足细胞数目和密度已开始减少,并随病变加重而加重。足细胞数量减少的机制尚不完全明了,但已知其中两种机制,即凋亡和细胞脱落。此外,足细胞是一种终末期分化的上皮细胞,因此不能进行正常的细胞分裂,也是足细胞数目减少的重要原因。而且,在DN中细胞周期抑制性蛋白表达的上调,促使足细胞增生减低。体外实验显示,高糖可以诱导分化的足细胞P27表达上调,从而使足细胞不能进行正常的细胞分裂[4][5] 。足细胞的减少导致蛋白尿,而且造成基底膜裸露并与Bow2man’s囊粘连,促进肾小球硬化。来氟米特(leflunomide,商品名爱诺华,简称LEF),是一种新型的免疫调节剂,是异噁唑类衍生物,体内活性代谢物为A771726,主要通过以下机制抑制体液及细胞介导的免疫反应:干扰信号传导;干扰细胞周期依赖激酶的活性及嘧啶合成;抑制淋巴细胞增殖;抑制外周血单核细胞的跨内皮游走。已有报道提示来氟米特在狼疮性肾炎、系统性血管炎以及原发性肾病综合征方面有肯定的疗效。通过临床及大鼠模型研究,来氟米特能够改善尿蛋白的程度,延缓DN的进程,但其药理作用是否直接或间接地影响到肾小球足细胞的功能状态尚不清楚。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated proteinkinases,MAPK)是近年来发现的最重要的生长信号调节蛋白之一,是一组分布在细胞浆内具有Ser和Tyr双重磷酸化功能的蛋白激酶,主要参与细胞信号由细胞膜向细胞核内的传递。它是细胞外信号引起细胞生理反应的共同途径。细胞外信号调节激酶(extracellular-signal-regulatedkinase,ERK)包括ERKl和ERK2,是丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信号传导通路之一,被公认为经典的MAPK信号转导通路,也是生物体内最重要的信号通路。
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