PTEN、Cyclin E与子宫内膜癌.docVIP

PTEN、Cyclin E与子宫内膜癌 【关键词】 基因，肿瘤抑制；细胞周期蛋白E；癌，子宫内膜样 子宫内膜癌是女性生殖系统中常见的恶性肿瘤，近年来，由于内环境、外环境各方面的影响，发现该肿瘤的发病率有所上升，并且发病的年龄较以往呈年轻化，对女性的健康质量威胁很大。然而，它的发病机理至今尚未清楚，随着分子生物学研究的不断进展和突破，已知子宫内膜癌与其它恶性肿瘤一样，本质是细胞生长周期调节失控，细胞呈无限制、自主增生和分裂［1］。这些收获为探讨和发现子宫内膜癌的发生和发展提供了新的途径和依据。最近发现［2］的抑癌基因PTEN蛋白被发现在人体多种肿瘤包括子宫内膜癌中有突变，其中在子宫内膜癌中的突变率为32%～55%，比已知的P53等基因的突变率高［3］。这一发现使子宫内膜癌的研究又向前推进了一步。细胞周期素E（Cyclin E）是细胞周期素家族成员中的一员，是细胞周期G1/S期转换间的关键因子，也是细胞周期素依赖激酶（CDK）的正调节因子，它选择性地激活CDK家族中的CDK2，形成复合物Cyclin E/CDK2以及表达自身的量，促进G1/S期转换的完成，并且对正常细胞生长起正负调节作用，在这个过程中，Cyclin E过度表达能缩短细胞G1期，提前进入S期，加快转换的步伐和增加轮回数，造成细胞无限增殖mdash;mdash;肿瘤形成。在子宫内膜癌的研究过程中，PTEN和Cyclin E在其中所起的作用备受关注。现综述如下： 1 PTEN的生物学作用 已知抑癌基因与原癌基因是相拮抗的。许多蛋白酪氨激酶是由原癌基因编码，PTEN是与之相拮抗的抑癌基因，两者的平衡则参与和完成细胞周期调控正常细胞生长和分化，两者平衡失调则会导致细胞恶性转化。在人类肿瘤细胞系的基因转移实验及对人类肿瘤发生的研究中得到证据：PTEN缺失的鼠胚胎显示细胞明显增生和胚胎死亡，在PTEN缺失的肿瘤细胞系转入野生型PTEN，能抑制细胞的生长并诱导凋亡，在许多不同组织来源的人类肿瘤都存在PTEN的异常。PTEN被发现突变在10q23区，定位分析显示［4］：PTEN具有磷酸酶区域，包含N端蛋白酪氨酶和C端脂质磷酸酶两种磷酸酶活性，N端和C端分别与张力蛋白和磷酯酰肌醇三磷酸（PIP3）高度同源，并且具有相同的活性功能。PIP3是一些细胞生长因子在细胞内信号传递的分子，即能刺激细胞生长，又可以阻断细胞凋亡。PIP3是PTEN作用的主要底物，当PIP3激活信号传递激酶，这些已具有活性的激酶便促进细胞进入到分裂周期早期G1期，并且阻止细胞发生凋亡，因此PIP3含量增多，活性激酶亦增多，细胞分裂增殖就增加。PTEN的脂质磷酸酶的作用是减少PIP3中的一个磷酸根，改变它的结构而降低PIP3在细胞内的含量，减弱或阻断其下游蛋白激酶途径，使细胞周期在G1期被阻断或是促使细胞发生凋亡。研究人员在体外研究实验中发现［4］，纯化的PTEN能从PIP3上转移特异的磷酸基因，通过基因工程方法使人细胞内的PTEN产量高于正常值时，他们发现细胞内PIP3浓度降低。即PTEN的信号传导途径：PTEN/PIP3/PKB（蛋白激酶B），鼠胚胎的研究也发现了PTEN缺失，其细胞内PIP3含量就增高，影响PTEN对PIP3的脱磷酸作用，减弱了PTEN的调控作用。PTEN通过对信号反应来表达自身的量而进行调节蛋白激酶的活性。从而达到平衡细胞生长周期的作用。如果PTEN丢失突变，这种平衡作用就会失去，细胞将会在无限制状态下生长。导致PTEN功能丧失突变的同时也使其丧失了脂质磷酸酶的活性，但蛋白磷酸酶活性仍保留，这一发现表明PTEN抑制肿瘤功能只依赖于它的脂质磷酸酶活性，而这一作用是在细胞周期的早期。 PTEN的磷酸酶与张力蛋白同源，能使局部粘附激酶去磷酸化，抑制局部粘附激酶的活性，影响细胞与细胞及细胞外基质的相互作用，抑制细胞的浸润和转移。Tian［5］发现过表达的PTEN抑制成纤维细胞的迁移，反之则刺激迁移的进行，因此提出PTEN是抑制肿瘤侵袭和转移的基因。 以前认为PTEN是定位于细胞胞浆中，现在发现胞浆和核膜、核内都可以有PTEN的表达，近来的研究发现PTEN表达水平的高低与病人的病理分级及预后有关，病人预后越差、恶性程度越高，其PTEN表达水平越低。 目前尚无定论PTEN对肿瘤的抑制作用最终是通过细胞对信号的反应从而通过抑制细胞来实现。但是目前普遍认为是由脂质磷酸酶活性使PIP3去磷酸化和磷酸酶使局部粘附激酶去磷酸化途径来共同完成。 2 PTEN在子宫内膜癌中的变化 PTEN能使细胞周期依赖激酶抑制剂（如P27等）去磷酸化而降低它在细胞内的水解代谢水平。An等［6］认为，P27是PTEN调节细胞周期的下游信号分子，不同组织学类型的子宫内膜癌中PTEN、P27表达水平不同；Cao等［7］