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先天愚型的产前诊断 　　国外医学妇产科学分册1999年第26卷第1期 　　北京医科大学病理学系（100083） 　　李峰综述 方伟岗 吴秉铨审校 　　 摘 要 本文介绍了先天愚型产前诊断方法的进展。传统的方法是利用羊膜穿刺所得羊水细胞和绒毛膜取材组织进行细胞遗传学诊断，目前更提倡先行孕母血液生物化学或超声波检查来筛查先天愚型胎儿，降低侵入性检查率，分子生物学方法的引入，包括荧光原位杂交技术，引物介导的原位标记技术和PCR技术以及对从孕母外周血中分离胎儿细胞的研究，使先天愚型的产前诊断方法又有了进一步的发展。 　　关键词：先天愚型 产前诊断 细胞遗传学 分子生物学 　　先天愚型也称唐氏综合征(Down’ s syndrome)，是人类最常见的染色体异常疾病，被公认为先天性智力低下的最常见的遗传因素。1959年Lejeune证实21三体为天愚型的发病原因。90年代发现与先天愚型相关区为21q22，先天愚型为多基因表达的结果，额外的一条21号染色体导致某些基因增强表达和某些正常基因产物过剩，造成一些重要的生化代谢不平衡。目前，先天愚型患儿出生率为1.3‰，95％的病人为21三体，其余为易位或嵌合型。三体的产生主要是染色体不分离的结果，多年来人们注意到染色体不分离与母亲的年龄密切相关，35岁以上的妇女染色体不分离的机率增大。产前诊断是预防性优生学的重要措施之一，可以检出染色体异常的胎儿，使大约半数的35岁上以妇女免于生产患儿，并使先天愚型患儿的出生率下降约1/4[1]。 　　先天愚型的产前诊断技术大致分为两类：侵入性和非侵入性技术。侵入性检查包括抽羊水细胞、绒毛组织取材、经脐静脉取胎儿脐带血等。非侵入性检查包括孕母血液生物化筛查、宫颈管脱落细胞检查，外周血中胎儿细胞检查及超声波检查。在这些诊断方法中应用了传统的细胞遗传学方法、生物化学和物理学手段以及近几年发展起来的分子生物学技术。 　　 染色体显带技术 　　1996年Steel和Breg应用离体培养的羊水细胞成功地进行了胎儿核型分析，1968年Valenti与Nadler应用此技术报道了首例先天愚型的产前诊断。至1976年羊膜穿刺技术已成为产前诊断的标准技术。羊膜穿刺术通常在孕15～16周进行，一般较安全，诊断染色体异常疾病的可靠性约96％，但仍可造成0.5％的自发流产，并可由于操作不当误伤胎儿。基于这些危险，再加上羊水细胞需培养2～3周，确诊后孕妇只能行引产术，承受很大痛苦。 　　绒毛组织检查提供了一个孕早期产前诊断方法。孕8周左右在超声监测下从胎肋取滋养细胞，进行培养和常规的染色体分析。该法可使诊断提早2个月左右，便于及时终止妊娠，减少活孕妇痛苦。 　　国外有报道先天愚型并非全部为核型异常，1991年有报道分析了257例先天愚型患者的核型，其中14例（占5.4％）患者具有正常核。在243例核型异常患者中，225例（92.6％）具有三条21号染色体，10例(4.1％)为嵌合型，8例（3.3％）为易位。还有的学者则检出了更高比例（11％）的具正常核型的先天愚型患者。无论这是否实验误差都说明仅靠常规的细胞遗传学方法是不够的。 　　孕母血液生物化学筛查 　　以年龄划分先天愚型高危孕妇，大约只能检出30％的胎儿，而由于超过半数的妇女不愿做羊膜穿刺，实际上能检出的还不到15％。结合检查孕母血液生物化学指标却可使检出率得到提高。 　　一、AFP、uE3和hCG 　　普遍认为甲胎蛋白（AFP）和非结合雌三醇（uE3）的下降及hCG的升高是一个非常有效的筛查给合，对筛查21三体胎儿较为特异。在小于35岁的孕妇可作为产前筛查先天愚型胎儿的有效手段，检出率达57％，对于35岁以上的妇女可以此作为进一步羊膜穿刺细胞遗传学诊断的参考指标，减少羊膜穿刺率，降低正常胎儿丢失率。 　　1992年Spencer提出游离型β-hCG在孕早期14～16周时结合AFP和孕母年龄可将检出率提高到77％，认为β-hCG作为总hCG的亚单位，对于筛查先天愚型胎儿意义更大。现采用较多的是游离β-hCG与AFP联合的孕中期二指标筛查法[2]。另外，二聚抑制素A是睾丸分泌的一种水溶性激素，其在孕中期水平的提高也可提示妊娠先天愚型胎儿，可与AFP、游离β-hCG联合检测提高检出率[4]。 　　二、妊娠蛋白 　　近年来研究发现妇女在妊娠期间，血浆中出现与妊娠有关的多种含量较高的蛋白质，而在非孕妇女含量甚微。这些蛋白可来源于胎儿、胎盘和母体，随妊娠月份增加而含量逐渐升高，统称妊娠蛋白。其中特异性β1糖蛋白(Pregnancy specific-β1-Glycoprotein，SPI)是胎盘合体滋养层细胞产生的一种糖蛋白，妊娠6～12周间21三体胎儿母血SPI值明显高于正常对照组[4]。 　　另一种与先天愚型有关的妊娠蛋白，