甲基纤维素疏水改性温敏水凝胶及其给药性能的分析-analysis of methyl cellulose hydrophobically modified thermosensitive hydrogel and its drug delivery performance.docxVIP
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甲基纤维素疏水改性温敏水凝胶及其给药性能的分析-analysis of methyl cellulose hydrophobically modified thermosensitive hydrogel and its drug delivery performance
独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得 的研究成果,除了文中特别加以标注和致谢之处外,论文中不包含其他人已经 发表或撰写过的研究成果,也不包含为获得 天津大学 或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已 在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名:签字日期:年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解 天津大学有关保留、使用学位论文的规定。 特授权 天津大学 可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索,并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。(保密的学位论文在解密后适用本授权说明)学位论文作者签名:导师签名:签字日期:年月日签字日期:年月日中文摘要水凝胶作为载体用于阴道给药系统治疗艾滋病等阴道感染性疾病具有延长 药物释放时间和给药方便等优点。在本文中,以甲基纤维素和硬脂酸为原料, 通过酯化反应用两种方法对水溶性的甲基纤维素进行疏水改性,制备温敏性甲 基纤维素硬脂酸酯(MCS)水凝胶用于阴道黏膜给药。采用1H-NMR、DSC、流变 等方法对改性聚合物进行了表征,结果显示制备的接枝聚合物具有预期的结构 和凝胶性质,硬脂酰基的引入很大程度上降低了甲基纤维素的Sol-to-Gel相转变 温度,凝胶相转变温度随着MCS水溶液固含量的增加而减小,但仍高于 40oC。 高浓度的NaCl可以降低MCS水溶液的温敏凝胶转变温度,但高盐浓度会带来粘 膜刺激性,因此,为适于体温环境应用,本文采取了两种方法对其凝胶行为进 行调控。首先,通过阴道环境(pH,4.5~5.5)具有相似 pH 值的磷酸盐与 NaCl 协调作 用来降低 MCS 溶液体系的 Sol-to-Gel 相转变温度。结果表明,0.05M 磷酸盐的 加入可以使溶液体系具有较低的粘度,以方便注射给药,同时保持体温下的凝 胶化行为。仓鼠卵巢细胞在 2% MCS 水凝胶体系(0.05M 磷酸盐和 2%NaCl) 上的生长情况说明该凝胶体系具有良好的生物粘附性和相容性。MCS 水凝胶体 系的体外细胞毒性和兔子阴道粘膜刺激性实验说明了凝胶材料的无毒性和安全 性;以泰诺福韦为模型药物,制备载药 MCS 温敏水凝胶进行体外药物释放实验, 结果表明:MCS 水凝胶体系能够控释亲水性抗病毒药物泰诺福韦持续释放 10 h 没有突释现象,适用于阴道黏膜给药系统。第二种途径是用纳米纤维素(NC)调控MCS溶液的凝胶化行为。我们通过新 的方法首先制得均一的NC溶液,再将NC溶液与预先制备好的MCS溶液混合, 加入 0.05M磷酸盐调节体系的pH到 5,制得不同浓度配比的MCS/CN共混液。 考察了共混液的凝胶性质和流变学性质,结果表明:在没有NaCl下,共混液 (pH=5)包含 0.2 wt% NC的 2 wt% MCS水溶液在 34oC能发生Sol-to-Gel转变;体 外药物释放实验表明该凝胶对泰诺福韦和大分子药物牛血清蛋白具有控释效 果;体外细胞毒性实验结果说明凝胶具有较好的细胞相容性。该凝胶的应用性 能及粘膜安全性尚需进一步评价。关键词:水凝胶;阴道给药系统;甲基纤维素;粘膜刺激性;泰诺福韦;纳 米纤维素ABSTRACTHydrogels with the advantages of prolonging drug release and administration convenience are necessary for intravaginal drug delivery system to prevent sexual transmission of HIV and other vaginal infections. In this study, the methylcellulose modified by stearic acid (MCS) was synthesized by esterification, and the injectable thermosensitive hydrogels of MCS aqueous solutions for intravaginal drug delivery were prepared. The grafting polymer was characterized by 1H-NMR and the result showed that the grafting polymer was obtained with designed structure. Although the introduction of stearyl could greatly re
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