il-17基因多态性与儿童哮喘关系的研究-study on the relationship between il - 17 gene polymorphism and childhood asthma.docxVIP

的遗传机理?患病风险与药物反应不同中扮演重要角色?发生在基因蛋白质编码区的SNP，可以导致蛋白质合成时氨基酸的?错义?改变?SNP也可发生于基因的蛋白质编码区以外的区域，如启动子区?增强子区?外显子以及3-非翻译区(UTR)，并通过改变相关基因的调控来影响基因的功能[16]?SNP在整个人类基因组的分布密集，数目比STR高出数十倍到近百倍，因此被认为是应用前景最好的遗传标记物[17,18]?SNP的研究将帮助我们寻找新的遗传病的原因基因，认识人种?人群?个体间的遗传差异，疾病与个体差异的关系，以及个体差异对药物的耐药性存在的不同的反应能力等[18]?4.IL-17在哮喘发病机制中的作用IL-17家族至少存在有6个家族成员(IL-17-F)和5个受体(IL-17RA-RE)[19]?IL-17既是天然固有免疫也是适应性免疫细胞产生的效应因子，在两种免疫反应间起桥梁作用?IL-17是引起中性粒细胞迁移?募集和激活的关键细胞因子[10]，可诱导多种细胞产生细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）?IL-1β?IL-6?粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）?粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和趋化因子如CXC趋化因子配体（CXCL）1?CXCL8?CXCL10等及金属蛋白酶[21,22]，参与多种炎症性疾病的炎症反应?过敏性哮喘是一种以呼吸道高反应性和慢性过敏性炎症为主要特征并反复发作的呼吸道常见疾病?Th细胞在过敏性哮喘中发挥着重要的免疫调节作用,Th2占优势的Th1/Th2失衡是过敏性哮喘发病的一个重要机制?表现为Th1功能相对受抑,Th2细胞过度活化?Th2类细胞因子表达增加，进而导致IgE合成增加和嗜酸性粒细胞激活?近年来发现Th17细胞及IL-17与过敏性哮喘关系密切，过敏性哮喘患者的血清?肺泡灌洗液及支气管活检免疫组化分析均显示IL-17和/或IL-17mRNA增加，并且与患者气道高反应性的严重程度相关[23,24]?在严重的过敏性哮喘患者气道中以中性粒细胞增多为主，而中性粒细胞增多与气道重建及气道高分泌密切相关?IL-17则在促进过敏性哮喘患者气道中性粒细胞募集过程中发挥作用?IL-17可诱导气道平滑肌细胞?巨噬细胞及成纤维细胞产生一系列促炎症因子，如IL-6?IL-8?前列腺素E2?细胞间黏附分子（intercellularadhesionmolecule，ICAM）-1等及趋化因子CXCL1?CXCL20?CXCL8等，IL-17和IL-17F可激发嗜酸性粒细胞释放趋化因子CXCL1/Gro-α?CXCL8/IL-8和CCL4/MIP-1β[25]，从而促进气道中性粒细胞的募集及炎症的反应发生?过敏性哮喘患者外周血单个核细胞（peripheralbloodmonouclearcells，PBMCs）中Th17细胞比例和血浆中IL-17的浓度增加，并且Th17细胞及IL-17表达增加与哮喘的严重性呈正相关；转录因子ROR-γt的mRNA水平显着增加，患者PBMCs在体外经PMA刺激后能够产生明显高于健康对照的IL-17?这些都表明Th17细胞可能通过多种机制调节过敏性哮喘的肺部炎症和全身免疫反应[26]?IL-17在哮喘中作用的重要性在动物实验中进一步得到证实?Tilley等发现RORγ基因敲除小鼠过敏性哮喘模型中以淋巴细胞激活，肺泡灌洗液中炎症细胞增多为特征的肺部炎症反应减弱，嗜酸粒细胞性肺部炎症减弱?CD4+淋巴细胞减少，Th2细胞因子蛋白及mRNA表达下降[27]?IL-17RA或IL-17基因敲除小鼠体内过敏原激发引起的肺部中性粒细胞募集明显减少,用抗IL-17抗体处理可明显减少过敏性哮喘小鼠气道中性粒细胞的数量[28]?OVA致敏的过敏性哮喘小鼠用抗原激发后IL-17表达增加[29]；过敏性哮喘小鼠的肺组织中IL-17特异性转录因子RORγt的mRNA和蛋白异常高表达?因此，有学者认为IL-17的中和治疗可以作为严重哮喘的治疗方案的辅助性方法之一?IL-17在嗜酸性粒细胞炎症性过敏性哮喘中发挥双向调节作用?NakaeS等人对IL-17和IL-17RA基因敲除小鼠研究发现，在建立过敏性哮喘模型的致敏阶段，IL-17诱导抗原特异性Th2细胞激活?嗜酸性粒细胞聚集及血清IgE的产生[30]?因此IL-17在致敏阶段促进哮喘的发展；而OVA致敏的哮喘小鼠激发阶段注射抗IL-17单克隆抗体引起嗜酸性粒细胞募集和肺泡灌洗液中IL-5产生增加；给予IL-17则抑制肺部嗜酸性粒细胞聚集及气道高反应性?同时抑制Th2型细胞因子IL-4?IL-5?IL-13以及嗜酸性粒细胞趋化因子Eotaxin?Th2淋巴细胞趋化因子TARC的产生?表明IL-17在Th2型过敏性反应激发阶段发挥了负向调节性作用[31]?WakashinH等