Notch信号通路及血管瘤干细胞与婴幼儿血管瘤研究进展.docVIP

Notch信号通路及血管瘤干细胞与婴幼儿血管瘤研究进展 　　 婴幼儿血管瘤（Infantile Hemangiomas）是婴幼儿最为常见的良性肿瘤之一，好发于头面部，发病率高达6%～10%，发病存在明显的性别差异，男女比例为1：3～5[1]。婴幼儿血管瘤具有其独特的自然病程，大体上分为两个阶段，即增殖期和退化期，而临床上通常将其分为增殖期（0～1岁），增殖消退期（1～5岁)和消退完成期（5～10岁）三期。自消退期起瘤体开始逐渐为纤维脂肪组织代替。大部分婴幼儿血管瘤经过消退期后可完全消退，少数残留皮肤病变，但部分血管瘤也会影响组织和器官功能，甚至危及生命。婴幼儿血管瘤的确切发病机制尚不明确，近年来有不少研究报道Notch信号通路及血管瘤干细胞在婴幼儿血管瘤发生发展中发挥重要作用，本文将介绍Notch家族成员及活化?血管瘤干细胞特点及功能，以及Notch信号通路和血管瘤干细胞在婴幼儿血管瘤中研究等方面的进展??? 　　 　　1 Notch信号通路 　　1.1 Notch家族及其活化：Notch由Morgan及其同事于1917年在果蝇体内发现，是一个高度保守的跨膜受体蛋白家族，广泛存在于无脊椎以及脊椎动物体内。其家族成员的结构具有高度保守性，与其他多个高度保守的细胞信号传导通路一起共同构筑成生物发展的信号骨架，并决定细胞的命运，影响器官形成及形态发生[2]。Notch信号通路主要由Notch受体?配体及其靶基因构成。Notch受体为Ⅰ型跨膜蛋白，由胞外亚基和跨膜亚基两部分组成，二者之间通过Ca2+依赖的非共价键结合形成异源二聚体。哺乳动物中存在四种Notch基因，编码4种Notch受体亚型即Notch1～4。Notch配体与Notch受体一样同为Ⅰ型跨膜蛋白。目前在哺乳动物体内共发现5种Notch配体，即Delta-like1、3、4(Dll1?3?4)及Jagged1、2（同果蝇Serrate/Lag-2蛋白同源），也可以被共同称为DSL（Delta/Serrate/Lag-2）。细胞间的直接接触为Notch信号的活化所必需。当Notch配体与相邻细胞膜上的Notch受体结合后，可引发蛋白酶水解级联反应，从而活化Notch通路[3]，激活下游靶基因的转录途径。目前,已知的Notch靶基因4多为编码碱性螺旋-环-螺旋(bHLH，basic helix-loop-helix)家族转录因子的基因，包括Hes（Hairy/Enhancer of Split）和Hey（Hes-related protein）家族成员，通过编码bHLH和EphrinB2基因转录因子，进而调控下游分子的表达，并最终影响细胞的分化?增殖和凋亡。Notch通路在内皮细胞的发育分化、干细胞分化、血管形成及肿瘤发生发展的过程中发挥着重要作用[5-6]。DLL4在肿瘤血管内皮细胞中高表达[7-9]，有研究表明DLL4是肿瘤血管生成的负调控蛋白[10-13]，DLL4在肿瘤血管内皮细胞中的异常表达可以引起肿瘤血管的动静脉分化，减少肿瘤血管总数量，但可促进具有功能的成熟血管形成，从而改善肿瘤血供，促进肿瘤生长。 　　1.2 Notch信号通路与婴幼儿血管瘤:研究表明Notch信号通路在血管的发育与稳定中起着关键作用[14-16]。Yasuhiro等[17]报道Notch1可通过调节VEGFR-1而在内皮细胞中发挥作用，这一作用对生理及病理性血管再生有重要影响。Notch4为特异性分布在毛细血管内皮上唯一的Notch受体，Krebs等[18]研究发现Notch4调控血管发生发育、血管网形成，抑制后期血管分支发育，其表达较正常增多或减少都会使血管发育受限，靶向删除Notch1基因或Notch1与Notch4基因后获得的突变体小鼠在胚胎期血管重塑中即会显示出严重缺陷，且约在妊娠第9.5天死亡。Dll4是5种Notch配体中唯一特异性存在于内皮细胞中的配体，当Dll4与其受体结合作用后可调节靶基因的转录，决定血管内皮细胞的分化?增殖和凋亡，调节血管的发育[19-21]。以人的脐静脉内皮细胞（HUVEC）为研究对象进行体外实验，发现Dll4高表达可通过上调VEGFR1、下调VEGFR2而抑制VEGF对内皮细胞的作用，从而抑制HUVEC增殖，促进HUVEC分化形成具有成熟表型的细胞[22]。Laura等[23]以人脐静脉内皮细胞为研究对象进行实验，发现Dll4与Notch配体结合后可对多种血管形成路径进行调节，包括VEGF、FGF、HGF。June等[24]用RT-PCR技术在血管瘤中检测到Notch基因的转录，且Notch3基因在hemSCs(血管瘤干细胞)分化为hemECs（血管瘤内皮细胞）时表达下降，而Notch1?Notch4及Jagged-1表达增高，此外还检查到