微生物药物定义和组成以及微生物药学研究内容.pptVIP

继Fleming和Waksman后，在抗生素研究领域中作出卓越贡献的第三位科学家 梅译滨夫的另一个重要贡献是提出了酶抑制剂的概念(这里所指的酶是动物和人体内产生的参与各种生命活动的有关的酶，而不是指由微生物产生的诸如β-内酰胺酶等)，对开创从微生物代谢产物中寻找其它生理活性物质的新时代具有深远的意义。 第95页/共117页 酶抑制剂——酶学研究的几个阶段 第一代的研究是以阐明各种酶的一级结构和高级结构为标志； 第二代的研究以阐明酶的催化机制和限定分解机制为标志，这对理解酶的生理意义有着重要的作用； 对酶抑制剂的研究有可能对炎症、免疫、补体反应、致癌、癌的转移、病毒感染、肌肉营养障碍和自身免疫等各种疾病的病因予以阐明并提出治疗方案，这个领域可被称为 第三代的酶学研究； 而从微生物代谢产物中寻找酶抑制剂也正是一个新的研究领域，是学科间相互渗透，共同发展的结果。 第96页/共117页 微生物药物的最新组成—已经用于临床的HMG-CoA还原酶抑制剂 开创了治疗高脂血症的新纪元 普伐他丁 洛伐他丁 辛伐他丁（合成） 氟伐他丁（合成） 阿伐他丁（合成） 得伐他丁（合成） 日本“生命科学与工业”杂志引述医药界权威的评价，认为这种新型药物对治疗高血脂症是一场革命，其深远影响就如同青霉素治疗感染性疾病一样。 第97页/共117页 微生物药物的最新组成—已经用于临床的alpha-葡萄糖苷酶抑制剂 开创了治疗糖尿病的新方法 阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇 乙格列酯 第98页/共117页 微生物药物的最新组成—已经用于临床的免疫抑制剂 环孢菌素A 他克莫司（tacrolimus，FK-506） 西罗莫司（sirolimus；也称雷帕霉素，rapamycin） 霉酚酸 咪唑立宾 第99页/共117页 微生物药物的最新组成——其他一些已经用于临床的微生物药物 免疫增强剂：乌本美司 胰脂酶抑制剂：奥利司他 抗帕金森氏：溴隐亭 耐药肿瘤细胞外泵抑制剂：PSC833 第100页/共117页 微生物药物的最新组成——筛选模型引导的微生物新药的发现 随着对各种疾病发生机理的逐步阐明，药物作用靶的发现以及体外筛选模型的建立（估计目前世界上有3000种左右），使愈来愈多的、以往不可能被发现的微生物来源的生理活性物质被发现并开发成为药物。 第101页/共117页 微生物药物的最新组成——一些植物专用微生物药物 植物生长激素： 赤霉素、脱落酸； 抗稻瘟病： 有效霉素（井岗霉素）、春雷霉素、杀稻瘟菌素S等 抗其他植物病原体： 多氧菌素、日光霉素、杀螨霉素、皮欧霉素等 第102页/共117页 微生物药物的最新组成——一些植物专用微生物药物 抗菌、促进发育： 泰乐菌素、硫肽霉素、恩拉霉素、大碳霉素、维及尼亚霉素等； 抗虫、促进发育： 潮霉素、越霉素、非典型大环内酯类； 除草剂： 双丙磷、除莠霉素等； 第103页/共117页 微生物药物的重要地位 这不仅仅由于这类药物对各种疾病的作用范围不断地在扩大并取得显著疗效，另外一个重要的原因是，由于来源于微生物次级代谢的生理活性物质具有独特的化学结构，其作为先导化合物开发成为药物的可能性大大地增加。 最近几年，我国政府把中药现代化作为开发自主知识产权新药的“重中之重”，因为中药资源是我国特有的资源，从中发现新药的可能性极大。 同样，960万平方公里领域中的微生物资源也是我国特有的资源，从中发现微生物新药的可能性也是极大的。 第104页/共117页 第三节 寻找微生物药物的基本途径和方法 第105页/共117页 发现微生物新药的动力和源泉 当前，人们普遍认为微生物是具有潜在治疗效用的新结构化合物的无穷源泉。这是因为： 微生物具有分布广、种类多、易变异的特性； 以及其次级代谢产物的多样性和新颖性。 第106页/共117页 发现微生物新药的动力和源泉 在20世纪40年代，仅发现了20种抗生素； 50年代为300～400种； 60年代大约800～1000种； 至70年代已经发现了2500种抗生素；至那时起，大约每隔10年被发现的化合物数量翻倍； 至80年代约发现了5000种； 至90年代约发现了10000种； 至2000年已经发现了20000种抗生素类化合物； 至2002年，在各种文献和专利中发表的具有生理活性的微生物次级代谢产物数量已经超过22000种； 目前还以每年发现约500种新化合物的速度增加。 第107页/共117页 微生物学 ·样品的采集 ·各种各样菌种的分离 ·发酵培养以增加代谢产物多样性 ·再次发酵 ·提高目标物的产量 ·菌种分离 分子生物学、药理学 ·作用靶选择 ·筛选方法设计/实施 ·高产出筛选系统 ·活性的鉴定 ·有效性研究