中药注射液中绿原酸及鞣质成分制药技术研究分析.docVIP

中药注射液中绿原酸及鞣质成分制药技术研究分析 　　一直以来，中药注射液的安全问题都是医疗工作者非常关注的问题，因中药注射液引发的不良反应是亟待解决的困难。绿原酸存在于多种中药注射液中，具有广泛的药理作用，然而也被很多专家学者怀疑为中药注射液中的致敏成分。鞣质是在植物界中广泛存在的物质，约有70%的中草药中含有鞣质，鞣质属于多元酚类化合物，能与蛋白质形成沉淀，能与中药注射液中其他已知或未知成分形成不溶性微粒，进而引发一系列安全问题。本研究着眼于两种中药注射液中普遍存在的重要成分，探讨中药注射液的制药技术。 　　1绿原酸 　　1.1 含绿原酸的中药注射剂和绿原酸的致敏性 　　绿原酸(chlorogenic acid，CA)，分子式C16H1809，相对分子质量354.30，是由咖啡酸(cafeic acid)与奎尼酸(quinic acid，1一羟基六氢没食子酸)生成的缩酚酸，异名咖啡鞣酸，系统名1，3，4，5-四羟基环己烷羧酸一(3，4一二羟基肉桂酸酯)，化学名3-O一咖啡酰奎尼酸(3-O一cafeoylquinic acid)，是植物体在有氧呼吸过程中经莽草酸途径产生的一种苯丙素类化合物。 　　绿原酸在清热解毒类中药注射剂中存在广泛，常见的中药材如：金银花、忍冬藤、鱼腥草、茵陈、栀子等，其中均含有绿原酸成分。调查表明，这些含有绿原酸的中药成分往往是各种中药制剂的主要原料，这就说明，绿原酸这种物质在中药制剂中式广泛存在的。 　　在中药制剂引发的众多不良反应中，过敏反应首当其冲，约占90%左右。研究表明，过敏反应的发生与绿原酸成分的存在有着密切的联系，虽然尚无确凿证据表明，绿原酸就是过敏反应的反应原，但是根据系统的实验以及绿原酸的性质研究，绿原酸成为致敏原的可能性极大[1]。 　　1.2绿原酸的提取和分离方法 　　在绿原酸的提取过程中，应该主要考虑的因素有提取溶媒的选择，溶媒与提取材料的液料比，浸提次数，浸提温度和时间，有机溶液浓度以及PH值。通过一系列正交筛选实验，我们在众多因素中选取最合适的条件组合，达到最高效最经济的提取效果。常用的绿原酸提取方法有以下几种：水提法（用10倍量和8倍量水将生药煎煮两次，每次两小时，将提取液合并后过???减压浓缩至干）；稀醇提取法（用10倍量和8倍量70%乙醇将生药提取两次，每次两小时，讲提取液合并后过滤减压浓缩至干）；脱脂醇提法（先用乙醚冷浸两小时脱脂，后用95%乙醇提取24小时，重复两次，将提取液合并后过滤减压浓缩至干）。 　　在能够合理高效地提取绿原酸的前提下，怎样得到高纯度高转化率的产品的关键就在于之后的分离环节，绿原酸的分离方法主要有石硫法、有机溶剂萃取法、铅沉法、醇解法、超滤法和树脂柱层析分离法。每种方法都各有优势，应根据实际需要和经验确定最终的分离方案。 　　1.3 绿原酸制备工艺 　　绿原酸的提取工艺很多，但能够真正在生产实践中广泛推广的是水煎煮法和醇提法，两者各有利弊。水煎煮法可以降低提取成本，缩短提取时间，提高浸膏提出率，但相比之下提取物中所含杂质成分较多，需经过多次提取才能达到极值，而且高温条件下容易引发绿原酸氧化。醇提法相对成本较高，提取时间长，脂溶成分在提取物中比例增加，但其中杂质较少，绿原酸提取率高，且温度不会造成绿原酸的氧化。综合看来，在酸性条件下的乙醇提取法优于水提法。经过一系列实验对绿原酸分离纯化的条件摸索，优化方案为先用Zn2+对金银花提取物进行初步富集分离，然后利用JAD-1400大孔吸附树脂进行进一步的分离纯化，同时剔除Zn2+富集分离绿原酸时带入的大量无机盐离子。 　　2鞣酸 　　2.1含鞣酸的中药注射液和鞣酸的致敏性 　　对中草药中的有效成分进行提取，制成中药注射液，是一种直接、快速、疗效显著的方法。但是中药成分复杂，注射液的质量难以控制，从而引发一系列不良反应，主要是过敏症状，包括全身红色斑疹、恶心、眩晕、寒颤、高热、头痛、中风、偏瘫合并心衰直至死亡[2]。实验证实，这些不良反应很可能是中药注射液中未除去的植物蛋白和鞣酸所致，常见的中药注射剂如清开灵注射剂，复方丹参注射液和鱼腥草注射液在临床应用中都有相关过敏情况发生。中药注射液在肌注时明显的疼痛与鞣酸有关，其与和蛋白结合生成鞣酸蛋白难以被机体吸收，从而引起局部硬结。所以，在中药注射剂的实际生产过程中，怎样能够更好检测和去除鞣酸成为一个值得探讨的问题。 　　2.2中药材中鞣质的识别 　　没食子酸、鞣花酸和黄烷醇是构成鞣质的基本单位，也是其生物合成和代谢过程的环节之一。在鞣质的识别过程中，我们可以通过探测这些物质来判断中药材中是否含有鞣质或鉴别其含量，这样也就避免了鞣质检测中复杂而繁琐的过程。到目前为止，对于中药鉴别经常采用的方法包括薄层鉴别法（TLC），HPLC法和H