姜黄色素抗肿瘤作用研究.docVIP

姜黄色素抗肿瘤作用研究 　　【摘要】姜黄素(curcumin)具有抗肿瘤的作用，近年来已有很多报道，对不同的肿瘤可能有不同的作用机理。大多数是从信号传导途径、阻滞细胞周期及通过不同途径抑制肿瘤血管生成来达到抗肿瘤的作用，对这些机制的综述可以为今后对姜黄色素进行更深入的探索和研究提供参考。? 　　【关键词】姜黄色素；抗肿瘤；机制 　　姜黄素是从姜黄属植物姜黄、郁金、莪术等的根或茎中提取的一种有效成分，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、降血脂等多种作用［1］，有关研究表明，姜黄素是一种安全并且有效的具有多种药理活性、很有开发前景的天然化合物，近年来国内外对姜黄素在抗肿瘤方面的研究日益增多，现仅将姜黄色素在抗肿瘤方面的研究结果综述如下。? 　　 　　1抗肿瘤作用机制? 　　1.1多途径诱导肿瘤细胞凋亡诱导肿瘤细胞凋亡是治疗肿瘤的一条有效途径。细胞凋亡通路一条是受体介导的通过细胞内外的凋亡信号活化启始的Caspase－8，引起Caspase的级联反应，最终激活下游的Caspase－3使细胞凋亡，另一条途径是依赖线粒体的，活化的Caspase－8作用于Bcl－2家族成员Bid，使其催化断裂，其端部分活化并转位至线粒体膜，导致通透性改变，释放出细胞色素C，后者与结合分子Apaf－1结合后，再与proCaspase－9结合，形成凋亡复合体，活化Caspase－9及下游的Caspase－3引发凋亡。姜黄素诱导凋亡大致可有以下几个方面。①Fans与Fasl系统研究发现CA46表达少量Fas蛋白，经姜黄素诱导后CA46细胞内c－myc,bcl－2，突变型p53蛋白和mRNA表达水平显著下降，而Fas蛋白和mRNA表达水平上升［2］;②Caspases蛋白酶家族姜黄素通过诱导肺癌细胞caspase－8高表达(阳性率可达80％)促其凋亡［3］，诱导人卵巢细胞株A2780,肺腺癌A549细胞和Hela细胞的凋亡的试验研究中，Caspase－3、Caspase－8、Caspase－9表达明显高于对照组［1,4］;③抗转录因子NF－KB是调控多种细胞因子、化学因素、生长因子、细胞黏附因子和某些急性期蛋白基因表达所必需的转录因子;在TNFR1诱导的细胞凋亡过程中，姜黄素能够抑制NF－KB的表达来促使细胞凋亡［3］，能够下调egr－1、c－myc、bcl－XL、NF－KB和p53的基因表达，抑制B细胞淋巴瘤细胞的生长和促???细胞凋亡［5］；④调控凋亡基因在细胞凋亡的基因调控的研究中发现Bcl－2家族而不是lAP家族(至少不是Survivin)参与了姜黄素诱导的肿瘤细胞的凋亡，姜黄素处理组肿瘤细胞Bcl－2和BakRNA表达水平显著下降，Cox2，BaxmRNA表达水平显著升高，而SurvivinmRNA的表达水平没有变化［6］;但是关于姜黄素是不是通过诱导所有肿瘤细胞Bcl－2家族来诱导凋亡还有待证实;⑤诱导DNA裂解药物诱导凋亡产生的DNA降解可分为两个阶段，第一是激活不依赖钙离子的核酸内切酶，产生50-300?kb的大分子片段，第二是激活依赖钙离子的核酸内切酶，在核小体部位切断DNA,产生小分子的梯状电泳条带;用Cur对细胞作用后，提取细胞DNA进行琼脂糖凝胶电泳，可见DNA的降解但尚未见明显的梯状条带，如果预先用钙离子螯合剂处理细胞，可阻断DNA降解和细胞凋亡，说明姜黄素可引起细胞内钙库的动员和钙离子的释放［7］;⑥失巢凋亡细胞与细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)脱离黏附接触或者是接触不完全后出现的凋亡现象，被称为失巢凋亡(Anoikis)。失巢凋亡可作为治疗转移性肿瘤的一个有力靶点;姜黄素可呈浓度和时间依赖的增强结肠癌细胞对失巢凋亡的敏感性［8］，并通过促进失巢凋亡来有效地抑制结肠癌细胞锚着不依赖性增殖［9］;⑦其它姜黄素能够抑制在肿瘤组织中呈高表达的抑制凋亡蛋白SuⅣivin的表达，STAT5信号分子的活化及表达和抑制转录共激活因子p300及组蛋白去乙酰化酶HDAC1活性和表达，抑制雄激素受体(AR)的表达实现对PSA启动子的影响及PSA蛋白表达的抑制作用从而抑制肿瘤细胞的增殖［10］。? 　　1.2调控肿瘤细胞周期细胞之所以无限制的增殖是因为细胞内相应监测功能丧失及细胞周期紊乱，细胞周期的失控在肿瘤发病中处于及其重要的环节。姜黄素可能是通过调控G?2/M期监测点抑制DNA合成期(S期)，将肿瘤细胞周期阻滞在静止期和DNA合成前期(G?0／G?1期)，降低S期细胞的比例，阻止细胞从S期向M期转化减慢细胞周期的进程［11］。但是亦有研究发现用姜黄素处理肿瘤细胞后，G0期比例降低S,G?2期比例反而增高，G?2/M期比例反而明显下降，可能因为姜黄素使细胞在S、G?2/M期大量堆积，不能进入下一个细胞周期引起S期的细胞比