差示扫描量热法测定药物多晶态相对稳定性..docVIP

差示扫描量热法测定药物多晶态相对稳定性 摘要：在药物的研发过程中，待选药物必须经过测试以鉴别和定性其可能的多晶型。如果多晶型具有不同的晶体结构，那么它们的物理属性和化学属性都会存在差异，而这两方面的属性会影响药物的性能。该论文介绍了如何利用差示扫描量热法来确定多晶型系统的特性。 Abstract：In the process of developing pharmaceutical products, candidates must be tested to identify and characterize any polymorphic forms of the compound. If the polymorphic forms have different crystalline structures, there may be differences in both their physical and chemical properties, which could affect their performance as drug substances. This paper describes the use of DSC to determine the characteristics of a polymorphic system. ??? 某种化合物发展为候选药物时，必须进行检测来鉴别和定性其可能的多晶型。根据材料生产和处理的方法，可能存在不同的晶体结构，这些晶体结构具有不同的溶解度、活性和热行为。多晶型的各种信息可用来决定合法保护措施、工艺过程、保存限期和溶解性。对于特定的晶型态，其熔点是唯一的，差示扫描量热法(DSC)不仅能够测定熔点，而且能够更好的测定多态性。 　　差示扫描量热法测得的热行为非常复杂，显示出吸热和放热两种转变。这种现象表明处于较低稳定态的材料在加热过程中会随着时间的延长逐渐转化为较稳定的材料。晶型的相对稳定性也会随着温度而改变，差示扫描量热法能够测定Gibbs自由能变化量作为温度对每一种晶型态的函数。用Gibbs 自由能的变化（ΔG）可确定任何过程的驱动力，根据所测量的热力学性质，可计算焓的变化（ΔH）和熵的变化（ΔS），两者可由DSC热容量(Cp)数据计算。ΔG= ΔH-TΔS （1）每种晶型由低于熔点的状态转化为高于熔点的状态，晶型的熔融是引起熵变和焓变的主要因素。忽略转化过程中热容量的差异对于相对自由能的影响，就能够单独预测来自熔点和熔化热的自由能[1]。? 　　药物A 是一种专利的候选药物。Q1000 DSC(TA Instruments, New Castle,DE)用来得到药物A的各种晶型的热流数据。该仪器的Tzero技术所固有的校准功能可以对DSC检测池非对称性的影响提供内部补偿[2]。结果基线是接近零毫瓦的一条直线，而位移反映了样品本身的具体热参数。对多晶型物熔融进行分析时，能够观察到化合物熔融和晶体熔融峰。而且，DSC/样品托盘系统的热延迟补偿功能可以保证快速的熔融转化和修正热延迟对热温度造成的影响。这样可以方便地实现快速加热，可以避免分析后修正数据的常见问题。以铟为参照物，DSC可以对温度和能量进行校准。因为数据以100℃/min升温速度进行分析，所以温度校准也在这个温度速度时进行。某1.6mg样品的结果表明半峰宽仅1℃，峰在3 s内回到基线，铟的热延迟开始于0.2℃，加热速度为100℃/min。 　　对药物A的多晶态分析时，药物A微粒约1mg，加热速度为100℃/min，从而减少亚稳态多晶型熔融后晶体形成的可能性。熔融特性非常复杂，取决于受热历程。在标准条件（10℃/min是公认的速度）下，DSC 的热流图见图2。? 1 药物A 的热处理：Ostwald 的阶段定律 　　对药物A的各种多晶型进行成功鉴定的关键在于得到每种形态下的所有数据。利用不同的溶剂溶解药物和沉淀亚稳态颗粒可以得到这些数据，差示扫描量热法也是可选的方法[3]。Ostwald的阶段定律描述了一个过程中（这里指从熔融到结晶这个过程），生成自由能非常接近的多种可能的产物（这里指不同的多晶型）[4]。从最不稳定的状态（如非定型态，该状态的自由能比晶态的自由能高）开始，缓慢加热，材料逐渐结晶转化为某种具有最低稳定性?最高自由能的多晶型物。当该多晶型物在差示扫描量热仪中加热熔融时，随着时间的增加，它会转化为另一种最不稳定的多晶型态，如此类推。一次慢速的差示扫描量热分析可以展示所有连续的多晶型态。在某一结晶点停止加热和退火时，材料可以被转化为下个较高熔融点的多晶型态进行分析。 2 Hess的热量总和定律 　　为了描述多晶型态的相对自由能曲线，需要获得每种状态的熔点和熔融热信息。但是，当处于某不稳定的多晶型