抗肝片吸虫兽药的分解及构效关联.pdfVIP

抗肝片吸虫兽药的合成及构效关联 摘 要 本论文合成了十五种新型抗肝片吸虫病药物一一卤代水杨醛．芳 胺Schiff碱类化合物。 通过元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱对化合物的结构进行 1r表征，其结构表明，分子中的酚羟基都以分子内氢键或分子问氢 键的形式存在，另外，．CH=N．与苯环形成共轭体系。利用紫外光 潜和高效液相色谱测定药物的理化常数，结果表明，药物分子，fI自’ -‘定的弱酸性及较高的脂溶性。 以肝15“作为对照，进行了药物对鼠肝线粒体氧化磷酸化过程解 偶联活性的测试，实验结果表明，多数药物的解偶联活性较好，个 58。 别的药物优于肝1 综合各项测试指标，对化合物构效关联的研究表明，适宜的酸 性和较大的脂溶性是药物具有良好药效的必要条件。 弋／7 ／疋y兰 关键词： 抗肝片吸虫药物 席夫碱 解偶联胸 净酸性)／／ ∞溶一哕√ §1前言 肝片吸虫是一种寄生于牛、羊等家畜胆管及肝脏内的寄生虫，在家畜寄生 虫病中，肝片吸虫病属于世界性传染病。美国、英国、澳大利亚和一些以畜牧 业为主的热带地区，每年因为肝片吸虫病所带来的直接和间接经济损失十分巨 大。据资料记载，每年全世界因肝片吸虫而造成的损失达20亿美元，而每年用 内蒙古草原也都不同程度地遭到侵袭，根据中国农科院有关部门对某地羊群所 做调查，肝片吸虫感染率高达31．54．69．16％。根据内蒙古伊盟畜禽病志记载， 仅该地区每年有近30％的患病羊只死亡，其它感染而未死亡的羊只，则出现消 瘦、产毛产奶量均减少等症状，直接经济损失巨大。该类寄生虫病历来受到国 内外的重视，国外对此病的研究发展很快，而我国目前对该寄生虫的防治，主 要依靠进口杀虫药或仿制国外专利药物，耗费大量外汇，而国产药物或疗效不 好，或毒性高，有的地区仍在使用五十年代已淘汰的药物，致使肝片吸虫防治 不力，损失较大。因此，寻找高效、低毒、廉价而又具有自主知识产权的抗肝 片吸虫药物是一项紧迫而有巨大经济和社会效益的工作。 国外对此类药物的研制始于二十世纪五十年代。目前，国外进行研究和已 商品化的肝片吸虫病药物主要有：卤代烃类、双酚类、联硝卤酚类、水杨酰胺 类、苯并咪唑类及邻羟基苯磺酰苯胺类等化合物。研究工作涉及动物药效实验、 药物代谢动力学及药物作用机理12-6]，其中对水杨酰胺类药物研究得较为透彻。 通过对比不同药效的同系列药物分子的结构差异，从药物的酸碱性、脂溶性、 取代基电子效应等方面讨论了影响药效的结构因素，从而对设计合成新型的抗 肝片吸虫病药物起到指导作用17l。 然而，目前应用的大多数抗肝片吸虫病药物一般只对成虫有效，对童虫无 效或低效，限制了对肝片吸虫的治疗效果。 l Mitrovic合成了一系列邻羟基苯磺酰胺类化合物， 976年，美国的Milan 发现其对肝片吸虫有显著的驱杀活性ISl。内蒙古兽药监察所对此类化合物进行 5 了改进研究f9|…，并仿制合成了药物肝i4，其结构式为： C NH C 实验表明，肝15’对肝片吸虫的成虫和章虫均有效，其杀虫活性明显优于 国内外应用的几种主要的抗肝片吸虫病药物。 我们课题组与内蒙古兽药监察所合作，经过多年大量的合成及药效实验， 应用分子光谱…】、高效液相色谱…】、X一射线单晶衍射及半经验分子轨道…”J 等方法，对影响邻羟基苯磺酰苯胺类衍生物杀虫活性的结构因素进行了构效关 联研究，得出以下结论： a．该类衍生物分子中的邻位酚羟基是主要的杀虫活性基团。 酚羟基与邻位的磺酰基上的氧原子形成分子内氢键，由苯环上的拉电子基 团通过兀电子体系调节酸离解强度，使药物分子具有适宜的弱酸性