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抗帕金森病药物的研究进展 报告人 苏 胜 导 师 王亚楼 中国药科大学药学院药物化学教研室 帕金森病（Parkinson`s Disease，PD）是常见的老年神经疾病之一，是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病。PD的主要病理表现是中枢神经递质多巴胺（DA）含量减少，黑质内DA神经元变性，而DA的耗竭程度与PD的严重程度相一致；同时还伴有乙酰胆碱（Ach）、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、γ-氨基丁酸和神经肽等多种神经递质的异常和平衡失调，从而引起一系列临床症状：肌肉震颤、僵直、姿势障碍、运动困难等。目前国内PD患者已达172万，55岁以上人群PD患病率近1%。PD是一种终身性疾病，迄今尚无根治的方法，一旦 患病则需终身治疗。由于手术治疗价格昂贵且有严格的手术指征，基因治疗和干细胞治疗尚处于研究阶段，药物治疗仍是目前PD临床治疗最主要的方法。上世纪60年代左旋多巴的应用，使PD的治疗取得了一次突破性进展，但长期使用左旋多巴会引起运动症状波动、运动障碍以及神经精神并发症等。此外，随着PD的进展，患者逐渐出现对左旋多巴治疗无效或不敏感的症状和体征，例如强直发作、自主神经功能紊乱、易跌倒、痴呆等。因此，人们对抗PD药物进行了更加广泛的研究。本文就其目前的研究进展作一概述。 1 多巴胺替代物(Dopamine Replacers) 左旋多巴（L-dopa）作为多巴胺合成前体可透过血脑屏障进入脑内，被多巴胺能神经元摄取转变为多巴胺发挥替代治疗作用。为增强左旋多巴疗效，减少其外周不良反应，目前多将左旋多巴和外周多巴脱羧酶抑制剂制成复方制剂，即复方左旋多巴。它可使更多的左旋多巴进入中枢神经系统，大大降低了左旋多巴的用量，提高了药效，减少了毒副作用。目前临床常用的药物有两种：一种为美多巴(Madopar)，即L-dopa和苄丝肼(4:1)的混合剂，分普通型和缓释型；另一种为心宁美（Sinemet），是L-dopa和卡比多巴的复合制剂，分为普通型和控释型。缓释型和控释型复方左旋多巴是当前治疗PD的新药物，也是人们研究开发的热点。 2 多巴胺保留剂(Dopamine Conservers) 2.1 单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂 已上市的药物有司来吉兰（Selegiline）。它是选择性MAO-B抑制剂，能抑制黑质-纹状体中的MAO-B，减少多巴胺降解，增加多巴胺在脑内的浓度。最近研究发现，司来吉兰可能具有神经保护作用。司来吉兰可单独使用，也可作为左旋多巴的辅助用药。与复方左旋多巴合用有肯定的协同作用，能延缓“开-关现象”的出现及改善症状波动，左旋多巴用量可减少约1/4。 雷沙吉兰（Rasagiline）和司来吉兰具有相似的化学结构和药理作用，但代谢产物不同，在4mg/d剂量下显示了一定的安全性和耐受性。它是Teva公司开发的选择性不可逆MAO-B抑制剂，口服有效，目前处于注册前阶段，期待2004年能够上市。研究证明，雷沙吉兰对早期和晚期PD病人均有效。III 期临床试验表明，与安慰剂相比，雷沙吉兰作为左旋多巴的辅助用药每天给药一次能显著缩短“关”的时间。 司来吉兰和雷沙吉兰 2.2 儿茶酚-邻-甲基转移酶(COMT)抑制剂 COMT是与L-dopa代谢有直接关系的一种酶。COMT抑制剂能延长血浆中L-dopa的半衰期，稳定血浆浓度，极大改善PD病人的运动功能，预防、推迟运动波动和运动障碍的发生。新型选择性COMT抑制剂托卡朋(Tolcapone)和恩他卡朋(Entacapone)作为L-dopa的辅助治疗药显示出很大潜力。它们能使更多的L-dopa进入脑组织，安全有效地延长 “开”的时间，成为抗PD药一个有吸引力的新靶点。托卡朋是FDA首批用于治疗PD的COMT抑制剂，是唯一能同时在脑内及外周起COMT抑制作用的药物。 托卡朋和恩他卡朋 Orion Pharma公司开发的恩他卡朋与左旋多巴、卡比多巴的复方制剂（商品名Stalevo）2003年6月获美国FDA批准，目前已在英美等国家上市。属于此类的药物还有Bial公司的BIA-3-202，它是一种可逆的COMT抑制剂，和L-dopa及外周芳香氨基酸脱羧酶抑制剂合用可增加L-dopa的水平。该类药物的副作用有多巴胺样副作用和非多巴胺样副作用如腹泻、头疼、多汗、腹部不适等。 3 多巴胺受体激动剂 多巴胺受体激动剂能模拟内源性多巴胺，通过刺激突触后多巴胺受体，减慢多巴胺合成和更新率，减少自由基生成，保护存活的黒质神经元。目前应用的有麦角碱衍生物类和非麦角碱类。麦角碱衍生物类：溴隐亭（Bromocriptine）、卡麦角林(Cabergoline)、麦角乙脲（Lisuride）和培高利特（Pergolide）等；非麦角碱类：普拉