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托拉塞米在脑水肿治疗中研究进展 　　【摘要】　脑水肿是神经内科的常见疾病，脱水剂和髓袢利尿剂的联合应用是目前脑水肿治疗的重要手段，其中托拉塞米是一种新型的吡啶磺酰脲类髓袢利尿剂。近十余年的研究显示，托拉塞米在脑水肿的治疗方面有良好的作用，具有利尿作用更强、生物利用度更高、半衰期更长、作用更持久，且对电解质、血糖、血脂代谢均无显著影响的优点。本文就新型髓袢利尿剂托拉塞米治疗脑水肿的研究进展作一简要综述。 　　【关键词】　髓袢利尿剂；托拉塞米；脑水肿 　　脑水肿是神经内科的常见疾病，其可由多种原因引起，最常见的有严重颅脑损伤、颅内占位性病变、颅内急性出血、缺血或急性炎症反应等［1］，其中在颅脑损伤时，常伴有骨折片或颅内异物，形成脑挫伤、坏死、积液及积血，进而压迫脑组织或阻塞脑脊液循环通路而引起脑水肿。脱水剂和髓袢利尿剂的联合应用是目前脑水肿治疗的重要手段，其中托拉塞米是一种新型的吡啶磺酰脲类髓袢利尿剂。近十余年的研究显示，托拉塞米在脑水肿的治疗方面有良好的作用，具有利尿作用更强、生物利用度更高、作用更持久，且对电解质、血糖、血脂代谢均无显著影响的优点。本文就新型髓袢利尿剂托拉塞米治疗脑水肿的研究进展作一简要综述。 　　1　脑水肿的发病机制及临床表现 　　1.1　脑水肿的发病机制　脑水肿是指脑组织的含液量增多而引起的脑容量增加，是中枢神经系统受到各种外源性或内源性有害因素刺激时所产生的一种最常见的非特异性反应。许多病理过程如缺氧、创伤、辐射、梗死、炎症、肿瘤、中毒等均可伴发脑水肿［2］。现代医学认为，脑水肿的发生随时间的推移至少经历3个阶段：第1阶段（6h内）：超早期阶段，这是流体静压力和血凝块回缩所致［3］；第2阶段（2d内）是凝血级联反应和凝血酶的凝血作用［4］；第3阶段（3d及以后）是红细胞溶解和血红蛋白释放的结果［5］。此外，脑出血后水肿还与占位效应、血肿周围继发缺血、血脑屏障破坏、血肿周围组织炎症反应、补体激活和细胞凋亡等有关［6］。 　　1.2　脑水肿的临床表现　脑水肿的临床表现［2］主要分为以下几种：①颅内压增高引起的综合征：如头痛、头晕、呕吐、视神经乳头水肿，血压升高、心动过缓及意识障碍等；②局灶性脑体征：如一过性麻痹、半身轻瘫、单或双侧锥体束征等；③脑疝引起的继发体征：脑扩大和颅内高压达临界点时，可出现压迫性脑疝，表现为中脑或延髓急性压迫综合征，即瞳孔散大、库欣征、颈强直、角弓反张、意识丧失、甚至呼吸心跳停止。 　　脑水肿治疗原则是病因治疗，配合消肿降压，目前在临床上常常联合应用脱水剂甘露醇和利尿剂托拉塞米来治疗脑水肿。 　　2　托拉塞米的结构特点、作用机制、药代动力学特征和临床应用 　　2.1　托拉塞米的结构特点　托拉塞米（torasemide）是一种新的长效吡啶磺酰脲类强效袢利尿剂，1993年首次在德国上市，其后相继在意大利、美国、英国和日本等国家获准上市，2004年6月在我国上市。化学名为N-［（1-甲基乙基）氨基］羰基］-4-［3-甲基苯基）氨基］-3-吡啶磺酰基胺［7］，分子式为C16H20N4O3S，分子量为348.42，结构式如下。 　　2.2　托拉塞米在脑水肿中的作用机制　利尿剂可抑制钠离子进入正常和损伤的脑皮层与脑脊液，进而减缓脑脊液的形成，减轻脑水肿，并且通过利尿提高了血尿蛋白浓度，使血尿渗透压升高，起到了渗透性脱水的作用。 　　2.2.1　排Na+与利尿作用　托拉塞米可抑制亨氏袢对Na+和Cl-的重吸收，且远端肾段不能完全代偿，故产生排Na+和利尿作用。Blose［8］等研究表明，托拉塞米主要作用于髓袢升支粗段，可干扰管腔细胞膜的Na+-2K+-2Cl-同向转运体系，抑制Na+和Cl-的重吸收，使管腔NaCl的浓度增高，渗透压增大，肾髓质间液的NaCl减少，渗透压梯度降低，从而干扰尿的浓缩过程，使尿Na+、Cl-和水的排泄增加。通过利尿作用可使循环血量减少、组织水分逸出，并能使进入脑组织的钠盐减少，从而减轻脑水肿。蒋文［9］等在健康志愿者中的研究表明，5-20mg的托拉塞米呈剂量依赖性增加利尿作用。Brater［10］等通过人体试验证实，10mg托拉塞米的利尿作用与20-40mg呋塞米和1mg布美他尼相当，其利尿阈剂量为215mg，但尿量呈剂量依赖性增加，4小时内达利尿高峰，健康人静脉和口服用药，作用可维持6-8h，提示托拉塞米具有较强的利尿作用。 　　2.2.2　抗自由基的作用　颅脑损伤可诱发花生四烯酸代谢，其产生的前列腺素类和氧自由基可促进脑水肿，加重颅脑损伤的发生发展。托拉塞米能强烈抑制环氧化酶活性，减少前列腺素类合成，并减少氧自由基的增加，从而具有减轻脑损伤作用。Sripathirthan［11］等研究发现，托拉塞米具有抗氧自由基的作用，能够消炎止痛，从而减轻