聚腺苷二磷酸核糖的聚合酶1抑制剂药效团模型的建立.doc

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1抑制剂药效团模型的建立 药学ActaPharmaceuticaSinica2007,42(3):279—285?279? 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1抑制剂药效团模型的建立 张文婷,鄢浩,姜凤超h (华中科技大学1.同济医学院药学院,2.同济医学院附属同济医院药学部,湖北武汉430030) 摘要:建立聚腺苷二磷酸核糖聚合酶一1[poly(ADP—ribose)polymerase一1,PARP一1]抑制剂的药效团模型,探讨其 与PARP一1的作用机制.利用Catalyst软件系统,选择具有较高体外抑制活性的8种结构类型的38个化合物作为训 练集,经构象分析,分子叠合等过程构建出药效团模型.结合PARP一1的作用机制等因素,得到一个含有两个氢键接 受体和两个芳香疏水性基团的PARP一1抑制剂药效团模型.本文建立的药效团模型的可靠性较高(RMS=0.46, Correl=0.91,Weight=2.06,Config=15.97),不但给出了作用位点的相关信息,而且具有良好的活性预测能力,有助 于新型结构的PARP一1抑制剂的设计. 关键词:计算机辅助药物设计;PARP一1抑制剂;药效团模型 中图分类号:R916文献标识码:A文章编号:0513—4870(2007)03—0279—07 ConstructionofpharmacophoremodelofPARP-1inhibitor ZHANGWen—ting,YANHao,JIANGFeng—chao (J.SchoolofPharmacy,2.TongjiHospitaloftheTong~MedicalCollege, HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430030,China) Abstract:Toconstructthepharmacophoremodelofthepoly(ADP-ribose)polymerase-1inhibitor andtoinvestigatethepossibleinhibitorymechanisms,tenpharmacophoremodelsofPARP-linhibitorwere establishedfromthetrainingsetofthirty—?eightPARP—?1inhibitorswithconformeranalysisand pharmacophoremappingbyusingtheCatalystsoftware.Basedonthemechanismofactionandtheknown structure—activityrelationshipofPARP一1inhibitor,anoptimalpharmacophoremodelincludingtwo hydrogen—bondingacceptorsandtwoaromatichydrophobiccorewasconfirmed.Thereliabilityofthe optimalpharmacophoremodelispreferablywithRMS:0.46,Correl=0.91,Weight=2.06,and Config=15.97.Thispharmacophoremodelnotonlyprovidedsomeinformationabouttheinteraction betweenenzymeandcompound,butalsoshowedexcellentforecastabilityandcontributestodesignthe PARP一1inhibitorswithundiscoveredstructure. Keywords:CADD;PARP一1inhibitor;pharmacophoremodel PARP-1抑制剂早期是作为抗肿瘤药物增效剂, 后发现广泛存在于人体中枢神经系统的PARP一1,与 神经退行性疾病,大脑缺血性损伤和休克等疾病病 理过程有关.目前认为PARP.1可导致ATP耗竭 的细胞死亡:在氧化应激和DNA损伤条件下, PARP-1被过度激活,倾向于一种自杀机制而大 量消耗底物NAD和ATP,使细胞能量耗竭,导致细 收稿日期:2006-0829. 通讯作者Tel:86—27 E—mail:fcngchao@ 胞坏死,最终引起器官组织的损伤.研究表明, 抑制PARP—l和降低其基因表达均可产生神经保护 作用,达到治疗以上疾病的目的.因此,设计能够用 于神经细胞保护的PARP-l抑制剂正成为人们所关 注的领域.已有不少研究进行了化合物与PARP.1 催化部位的分子对接实验,提供了PA