普通口服固体制剂溶出度试验技术_课件.ppt

普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则 ?  讲述内容 一、前言 二、背景 三、生物药剂学分类系统(BCS) 四、溶出度质量标准的建立 五、溶出度与普通口服固体制剂上市后变更研究 六、体内生物等效试验的豁免 七、附录A 一： 前言 本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下内容： （1）溶出度试验的一般建议； （2）结合药物生物药剂学特性建立溶出度质量标准的方法； （3）比较溶出曲线的统计学方法； （4）体内生物等效试验豁免（即采用体外溶出度测定方法）的一般考虑。 （5）药品在批准后处方工艺发生变更时，通过溶出度测试来确认药品质量和疗效的一致性方法(变更前后的溶出曲线对比)。 （6）附录A：以摘要形式概述了溶出度试验的方法学、仪器和操作条件。 二：背景 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物由制剂中的释放、生理条件下药物的溶出度或溶解作用及药物在胃肠道的生物膜渗透性。于是药物的体外溶出度有可能预测体内行为。基于这些基本考虑，对于普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）建立体外溶出测试，可用于 （1）评价制剂批间质量的一致性； （2）指导新制剂的开发； （3）在产品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所 变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。 对于新药申请，体外溶出度数据主要来源于关键的临床研究和或生物利用度研究批次产品，以及在其他人体研究中使用的批次产品。 对于仿制药申请，溶出度的质量标准需依据溶出曲线制定。 无论是新药申请还是仿制药申请，溶出度质量标准均应根据可接受的临床批次、生物利用度批次和生物等效性批次的结果制定。 三：生物药剂学分类系统(BCS) 基于药物的溶解度和渗透性差异，文献中（Amidon 1995）推荐以下生物药剂学分类系统（BCS）： 1类： 高溶解度–高渗透性药物 2类： 低溶解度–高渗透性药物 3类： 高溶解度–低渗透性药物 4类： 低溶解度–低渗透性药物 上述分类可以作为设定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）的根据。 当药物的最大应用剂量能在37℃，pH 1.0—7.5范围内。不大于250ml的水性缓冲液介质中完全溶解，则认为该药物具有高溶解性。；可用剂量D(mg)与溶解度S（mg/ml）的比值（D：S，单位为ml）来判断药物溶解度的高低。因此，当药物的剂量/溶解度所得溶液体积小于或等于250mL时，认为药物为高溶解度溶解性药物。反之，则为低溶解性。一般情况下，对于在胃肠道内稳定的药物，吸收度高于90%的药物（在胃肠道内稳定的药物）或已经通过试验测定了渗透性的药物，认为是高通透性渗透性药物。 BCS提示，对于高溶解度、高渗透性（1类）药物及某些情况下的高溶解度、低通渗透性（3类）药物， 在禁食状态下，胃内滞留（排空）T50%时间为15-20分钟。因此，可以保守的认为，如果一种药物在温和的溶出度试验条件下，在0.1 N HCI中15分钟内的溶出度不少于85%，即制剂的行为与溶液相似，一般情况下认为该药物不应存在生物利用度问题。在这种情况下，药物吸收的限速步骤为胃排空速度。如果药物溶出比胃排空时间慢，建议在多种介质中测定多个时间点的溶出度曲线。 对于低溶解性/高渗透性的药物（2类），药物溶出度可能是药物吸收的限速步骤，可能建立较好的体内外相关性。对于此类制剂，建议测定在多种介质中的溶出度曲线。 对于高溶解性/低渗透性药物（3类），渗透性药物吸收的限度步骤，可能不具有较好的体内外相关性，而是取决于溶出和肠转运的相对速率。 第4类药物（即低溶解性/低渗透性药物）制备为口服制剂比较 困难。 四.溶出度质量标准的建立 建立体外溶出度质量标准目的：是保证药品批间的一致性，并提示可能导致体内生物利用度差异的问题。 对于新药申请，溶出度质量标准需依据可接受的临床批次、关键的生物利用度批次和/或生物等效性批次产品溶出数据以及产品开发过程中的经中的经验确定。根据国际协调会（ICH）Q1A指南（新原料药和制剂的稳定性试验），对于新药申请，可采用三批放大产品和一批小试产品的稳定性试验。如果上述批次和关键临床试验批次及拟上市批次间存在适当的生物等效性关系时，也可以用上述批次产品数据制定溶出度质量标准。 对于仿制药申请，溶出度质量标准需依据可接受的生物等效批次产品溶出数据确定，一般仿制药应同参比制剂执行相同的溶出标准。如果仿制药的溶出度与参比