深部真菌感染治疗药物研究的进展课件.pptVIP

CAN 2000-W-6030-SS 深部真菌感染治疗药物研究的进展 首都医科大学附属北京朝阳医院 外科加强医疗病房 陈惠德 深部真菌病目前存在的问题 深部真菌感染发病率明显上升 念珠菌属中非白念株增多，少见的真菌感染增多－(曲霉菌、足根霉菌属、镰刀菌属等)－治疗困难 不同科室的病人发生感染的真菌不同,在同一个体内可能同时伴有两种或两种以上的真菌感染. 对氟康唑、二性霉素B的耐药菌株产生，并有增加的趋势。 诊断困难。预后严重，病死率高(念珠菌40％， 侵袭性曲菌病50－100％) 现有抗真菌药 —— 品种少，疗效不满意，毒性大 一项关于血液感染的全国监测研究：念珠菌属是最常见的分离菌株 美国非艾滋病患者中致死性真菌感染的发病率 Mc Neil et al 2001 Clin Infect Dis 33;641 中性粒细胞减少肿瘤患者的念珠菌血症: 临床特征* 2周内曾接受广谱抗生素治疗 2周内曾接受皮质激素治疗 30天内接受化疗 2个月内曾进行腹部手术 30天内曾进行静脉高营养 1周内曾有伴随感染 血培养阳性时放置 中心静脉导管 (CVC)  非中性粒细胞减少肿瘤患者的念珠菌血症: 临床特征* 2周内曾接受广谱抗生素治疗 2周内曾接受皮质激素治疗 30天内接受化疗 2个月内曾进行腹部手术 30天内曾进行静脉高营养 1周内曾有伴随感染 血培养阳性时放置 　　　中心静脉导管(CVC)  曲霉菌: 高危患者 免疫抑制患者 血液系统恶性肿瘤患者 骨髓移植受者 实体器官移植受者 HIV阳性个体 念珠菌属感染伴随高死亡率 念珠菌性血液感染患者 曲霉菌: 日益严重的问题 真菌感染的发病率显著升高 免疫抑制患者的发病率显著升高 侵袭方式增多 曲霉菌是继念珠菌之后的第二常见真菌病原体 虽然经过治疗，免疫抑制患者的死亡率仍达90% 念珠菌感染的不典型临床表现 各种抗菌治疗无效的发热或再次发热。 病原体不明的发热 粒细胞减少患者的发热。 鹅口疮, 食道炎, 阴道炎(危重病人)。 非典型的肺部侵润。 原因不明的肝功能障碍。 不明原因的精神或神志障碍。 眼内炎 干咳 发热、皮疹和肌肉触痛。 急性侵袭性肺曲霉病临床表现 起病初25-33％患者无症状 早期症状：干咳、发热(用皮质激素者常无发热)、 轻度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困 难、低氧血症(弥漫病变者) 胸片表现多样、病程早期可无变化 特征性改变：以胸膜为基底的楔形病变伴空洞 结节状影 伴或不伴空洞，下叶弥 漫性炎症影 高分辨CT检查对早期诊断重要 肺结节样病变围以密度变淡的晕圈(halo sign)，此由水肿或出血围绕缺血区形成 肺结节样变边缘部分新月状透亮区，由组织梗死后收缩所致 曲霉菌: 目前的治疗方法 两性霉素B 是疗效的“金标准”，但是安全性和耐受性不佳 肾毒性导致： 住院时间延长，费用增加 肾功能衰竭增加死亡率 三唑类耐受性相对较好，但仅极少数具备抗曲霉菌 的可靠的临床疗效 氟康唑不具备有临床意义的抗曲霉菌 活性 伏立康唑具备抗曲霉菌 的临床疗效 伊曲康唑具有抗曲霉菌 的适应症 以上两者在肌酐清除率小于30ml/min均不能使用 。 抗深部真菌治疗药物 多烯类 嘧啶类，吡咯类-咪唑类、三唑类，棘白菌素类 抗深部真菌治疗药物 目前治疗药物:作用机制和耐受性 两性霉素 B 脂酯型两性霉素B（liposomal amphotericin B） 适应证：深部(系统性)真菌感染 ①伴肾功能减退（血肌酐＞2.5mg/dL) ②不能耐受两性霉素B常规制剂者 ③难治性深部真菌感染或经两性霉素B常规制 剂治疗无效者 ④可用于粒细胞缺乏患者经验性抗真菌治疗。 不同剂型两性霉素B比较 作用机制: 三唑类 抑制真菌细胞色素P-4503A依赖的C14-α-去甲基 酶，导致：—— 消耗麦角固醇 —— 毒性固醇物质聚集 —— 细胞质膜损伤 新的作用机制: 卡泊芬净 卡泊芬净属于一类新型抗真菌药物－葡聚糖合成酶抑制剂，也被称为棘白菌素。 葡聚糖合成抑制剂具备独特的作用机制，有良好的疗效和耐受性 卡泊芬净的作用机制使其发生毒性作用的可能性很低。 作用机制: 卡泊芬净 β(1,3)-D-葡聚糖对于许多真菌，包括曲霉菌和念珠菌属的细胞壁的完整性是至关重要的 卡泊芬净特异性抑制β(1-3)-D-葡聚糖合成，破坏真菌细胞壁的完整性 真菌细胞壁的