糖尿病肾病炎症反应.docVIP

糖尿病肾病炎症反应 　　[摘要] 糖尿病性肾病是终末期肾脏疾病的主要诱因，目前仍没有很好的治疗方法。本文综述了炎症反应在糖尿病肾病发生与发展中的研究资料，对靶向炎症反应的实验方法及其治疗经验进行了总结；着重研究了肾脏炎症细胞的重要作用；并对免疫沉积以及最新发现的抗氧化低密度脂蛋白免疫复合物与糖尿病性肾病之间的联系进行了探究。简述了参与糖尿病性肾病发病过程的主要细胞因子。最后，介绍了糖尿病性肾病相关应激活化蛋白激酶的最新研究进展，从p38丝裂原活化蛋白激酶到c-Jun氨基末端激酶细胞信号通路。这个研究提供了潜在的治疗策略。 　　[关键字] 糖尿病肾病；炎症细胞；炎症因子 　　[中图分类号] R587.2；R692.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2014）09-0157-04 　　通常认为，糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）不是一种炎症性疾病。然而，最新研究表明肾脏炎症反应在糖尿病肾病的发生和发展中起了促进作用。糖尿病肾病中的代谢、生化和血液动力学紊乱均可激活炎症反应。在本文中，我们研究了糖尿病肾病炎症反应的相关实验研究以及抗炎症反应的治疗经验。本文所涉及的主要方面包括免疫细胞、炎症细胞、炎症细胞因子和应激活化蛋白激酶的作用。我们还简述了关于免疫复合物以及免疫沉积在糖尿病肾病中的作用。 　　1 炎症细胞 　　在糖尿病肾病病程中，发病早期肾小球和间质就会发生巨噬细胞和T细胞浸润。炎症时大量的白细胞从血液中渗出并迁移聚集于炎症部位，聚集于炎症部位的白细胞对组织既有一定的防护作用又具有损伤效应，这是许多炎症疾病发生发展的共同过程[1]。白细胞产生白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α （TNF-α）、干扰素-γ （INF-γ）等促炎症性细胞因子，它们可以诱导肾脏细胞产生多种趋化因子。高糖和晚期糖基化终末产物（AGEs）等物质也可以促进趋化因子的产生。然后，其他白细胞在高浓度趋化因子的直接引导下进入肾脏，开启一轮新的炎症循环。 　　1.1巨噬细胞 　　巨噬细胞是实验性糖尿病和人类糖尿病中调节肾脏炎症反应的关键炎症细胞。活化的巨噬细胞可以释放大量促炎症因子、促纤维化因子和抗血管内皮生长???子。这些巨噬细胞-衍生物包括TNF-α、IL-1、IL-6、活性氧（ROS）、纤溶酶原激活物抑制剂-1 （PAI-1）、基质金属蛋白酶、转化生长因子-β（TGF-β）、血小板衍生因子（PDGF）、血管紧张素Ⅱ和内皮素[1]。在实验性糖尿病小鼠中，巨噬细胞的聚集、活化与高糖、肾小球免疫复合物沉积、趋化因子产量增加以及进行性纤维化相关[2]。在2型糖尿病患者体内，肾脏巨噬细胞的聚集与肾小球硬化程度有关[3]。在另一项研究中，间质巨噬细胞的聚集与血清肌酐、蛋白尿和间质纤维化有很强相关性，并与其后5年的肾功能下降呈负相关[4]。这些研究数据与动物实验结果相符，即巨噬细胞对糖尿病肾病的病理变化起到一定的作用。研究表明，巨噬细胞可以导致糖尿病肾脏的损伤，1型和2型糖尿病患者体内肾脏细胞间黏附分子（ICAM-1）的表达水平升高。ICAM-1基因敲除糖尿病小鼠的蛋白尿、肾小球和肾小管间质损伤显著改善，这与肾脏巨噬细胞的聚集减少有关[5]。与ICAM-1一样，糖尿病肾病患者体内的MCP-1水平显著升高，其表达水平与间质巨噬细胞的数量有关。研究表明，肾脏MCP-1可以引导巨噬细胞向糖尿病肾脏转移，同时蛋白尿本身还可能对MCP-1表达上调有促进作用[6]。用特异性拮抗剂封闭MCP-1受体（CCR-2） 可改善糖尿病肾小球硬化[7]。同样，MCP-1编码基因缺失（Ccl2）的糖尿病db/db小鼠和链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠并不会出现肾脏损伤[8]。目前的证据表明，浸润性巨噬细胞与慢性轻度的炎症反应有关。巨噬细胞可以直接与肾脏作用形成一种促炎症性的微环境，加剧组织损伤并可促进瘢痕形成。同样，新型二级预防策略也适用于巨噬细胞介导性损伤。 　　1.2淋巴细胞 　　T细胞在肾脏疾病中的作用主要表现在新月体性肾小球肾炎中，如抗肾小球基底膜（GBM）抗体性肾炎[9]。研究发现，糖尿病db/db小鼠和非肥胖型糖尿病NOD小鼠肾脏均有CD4+和CD8+T细胞浸润[2]。后期研究发现，小鼠肾脏肾小球中的B细胞也有增加。肾脏T细胞浸润通常发生在年轻的1型糖尿病早期患者体内，特别是那些糖尿病初发患者，T细胞浸润与肾脏功能以及蛋白尿发生相关[10]。研究发现，T细胞聚集通常发生在患者的肾小球旁器中，但并不清楚T细胞在这个区域所发挥的功能。T细胞可以表达LFA-1，而肾血管内皮细胞、上皮细胞、系膜细胞可以表达ICAM-1，这种交互作用很可能在T细胞的肾脏移行中发挥重要作用。研究发现，ICAM-1基因缺失db/db小鼠